Invokana Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetiky kanagliflozinu uzdravých dobrovolníků a pacientů sdiabetem typu2 jsou vzásadě
podobné. Po perorálním podání jedné dávky 100mg a 300mg uzdravých dobrovolníků byl
kanagliflozin rychle absorbován a vrcholové koncentrace vplazmě 1hodinu až 2hodiny po podání dávky. Cmaxvplazmě a AUC kanagliflozinu se zvyšovaly úměrně
dávce od 50mg do 300mg. Terminální poločas byl 10,6±2,13hodiny pro dávku 100mg a 13,1±3,28hodiny pro dávku 300mg. Rovnovážného
stavu bylo dosaženo po 4dnech až 5dnech podávání kanagliflozinu jednou denně vdávce 100mg až
300mg. Kanagliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na čase a po opakovaném podání dávek
100mg a 300mg se hromadí vplazmě až do 36%.
Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání kanagliflozinu je přibližně 65%.
Současné podání jídla svysokým obsahem tuku skanagliflozinem nemělo vliv na farmakokinetiku
kanagliflozinu, proto lze přípravek Invokana užívat sjídlem nebo nalačno. Na základě potenciálního
snížení výchylek postprandiální glukózy vzhledem kopožděné absorpci glukózy ve střevě se však
doporučuje užívat přípravek Invokana před prvním denním jídlem Distribuce
Průměrný distribuční objem kanagliflozinu vrovnovážném stavu po jednorázové intravenózní infuzi
zdravým dobrovolníkům byl 83,5l, což ukazuje na rozsáhlou distribuci do tkání. Kanagliflozin se
vysoce váže na bílkoviny plazmy Doba Placebo
Kana
eG
FR
l/m
in/,m: pr
ům
ěrn
á z
mě
na
LS
+/-
SE
Placebo Kana
koncentraci kanagliflozinu vplazmě. Vazba na bílkoviny se významně nemění upacientů sporuchou
funkce ledvin nebo jater.
Biotransformace
Nejvýznamnější metabolickou cestou kanagliflozinu je O-glukuronidace; kanagliflozin je
glukuronidován hlavně UGT1A9 a UGT2B4 na dva inaktivní O-glukuronidové metabolity.
7%Ve studiích in vitrokanagliflozin při vyšších než terapeutických dávkách neinhiboval cytochrom PCYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 anebo CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani
neindukoval CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivonebyl pozorován žádný klinicky
významný účinek na CYP3A4 Eliminace
Po podání jedné perorální dávky [14C] kanagliflozinu zdravým dobrovolníkům se 41,5%; 7,0% a
3,2% podané radioaktivní dávky objevilo ve stolici jako kanagliflozin, hydroxylovaný metabolit a
O-glukuronidový metabolit. Enterohepatální cirkulace kanagliflozinu byla zanedbatelná.
Přibližně 33% podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí, hlavně jako O-glukuronidové
metabolity clearance kanagliflozinu 100mg a 300mg byla vrozsahu 1,30ml/min až 1,55ml/min.
Kanagliflozin je látka snízkou clearance, sprůměrnou systémovou clearance uzdravých dobrovolníků
po intravenózním podání 192ml/min.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Otevřená studie sjednorázovým podáním hodnotila farmakokinetiku kanagliflozinu 200mg
upacientů srůzným stupněm poruchy funkce ledvin [klasifikováno pomocí clearance kreatininu
8subjektů snormální funkcí ledvin také 8subjektů sESKD na hemodialýze.
Cmaxkanagliflozinu byla mírně zvýšena o13%, 29% a 29% usubjektů slehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, ale nebyla zvýšena usubjektů na hemodialýze. Ve srovnání se
zdravými dobrovolníky byla AUC kanagliflozinu vplazmě zvýšena opřibližně 17% upacientů
slehkou poruchou funkce ledvin, o63% upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvina
o50% upacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, byla však podobná usubjektů sESKD a zdravých
dobrovolníků.
Kanagliflozin je dialýzou odstraňován zanedbatelně.
Porucha funkce jate
Upacientů sChild-Pugh třídy A kanagliflozinu vdávce 300mg poměry geometrických průměrů Cmaxa AUC∞107%, resp. 110% a
upacientů sChild-Pugh třídy B srovnání se subjekty snormální funkcí jater.
Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné. Upacientů sChild-Pugh třídy C funkce jater není klinická zkušenost.
Starší osoby Věk neměl, podle analýzy farmakokinetiky vpopulaci, na farmakokinetiku kanagliflozinu klinicky
významný vliv Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze 1 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku kanagliflozinu u dětí a
dospívajících ve věku ≥10 až <18let sdiabetem typu 2. Sledované farmakokinetické a
farmakodynamické odpovědi byly v souladu shodnotami nalezenými u dospělých subjektů.
Další zvláštní skupiny populace
Farmakogenetika
UGT1A9 a UGT2B4 podléhají genetickému polymorfismu. Ve sloučené analýze klinických údajů se
ujedinců s alelou UGT1A9*1/*3 pozorovalo zvýšené AUC kanagliflozinu o 26 % aujedinců s alelou
UGT2B4*2/*2 pozorovalo zvýšené AUC kanagliflozinu o 18%. Nepředpokládá se, že tato zvýšení
expozice kanagliflozinu jsou klinicky významná. Vliv toho, že je někdo homozygot četnost<0,1%Pohlaví, rasa/etnicita nebo body mass index neměly, podle analýzy farmakokinetiky vpopulaci,
klinicky významný vliv na farmakokinetiku kanagliflozinu.