Immunine Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Na základě dostupných klinických údajů může být pro dětské pacienty doporučeno dávkování u
pacientů od 12 do 18 let. U věkové skupiny od 6 let do 12 let nejsou dostupné klinické údaje
dostatečné pro poskytnutí doporučení dávkování.

Způsob podání
Intravenózní podání. Maximální rychlost infuze by neměla překročit 2 ml za minutu.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Známá alergie na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie v anamnéze.

Léčba přípravkem IMMUNINE je indikována pouze pro zvládnutí život ohrožujícího krvácení, a to až
po zvládnutí těchto stavů odpovídající léčbou.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Ke zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí po každém podání pečlivě
zaznamenat název a číslo šarže přípravku.

Hypersenzitivita
Při používání přípravku IMMUNINE může dojít k hypersenzitivním reakcím alergického typu. Tento
přípravek obsahuje kromě faktoru IX stopy dalších lidských proteinů.

Pacienti mají být poučeni, aby, pokud se objeví projevy hypersenzitivity, ihned přerušili používání
přípravku a kontaktovali svého lékaře.


Pacienti a/nebo jejich ošetřovatelé mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí
jako je vyrážka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.
V případě šoku je třeba dodržet platné léčebné standardy pro léčbu šoku.

Inhibitory
Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX by pacienti měli být sledováni
s ohledem na vývoj neutralizujících protilátek (inhibitorů), které by měly být kvantifikovány v
Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) pomocí příslušných biologických testů.

Pokud není dosaženo očekávané úrovně aktivity faktoru IX v plazmě, nebo pokud není krvácení
kontrolováno odpovídající dávkou, je třeba provést test stanovující, zda jsou přítomny inhibitory
faktoru IX. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být léčba faktorem IX účinná a je
třeba zvážit další terapeutické možnosti. Léčbu těchto pacientů má vést lékař se zkušenostmi v léčbě
pacientů s hemofilií, a proto je třeba kontaktovat specializované hemofilické centrum.

V literatuře existují zprávy o asociaci vzniku inhibitoru faktoru IX a alergickými reakcemi. Proto má
být u pacientů, u nichž se objeví alergická reakce, vyšetřena přítomnost inhibitoru. Je třeba zmínit, že
u pacientů s inhibitorem faktoru IX může být vyšší riziko vzniku anafylaxe během následujícího
podání faktoru IX.

Vzhledem k riziku alergických reakcí po podání přípravků s faktorem IX mají být úvodní podání
faktoru IX dle uvážení lékaře provedena pod lékařským dohledem tam, kde lze zajistit potřebnou
léčbu alergických reakcí.

Tromboembolie, DIC, fibrinolýza
Protože použití koncentrátů komplexu faktoru IX bylo historicky spojováno s rozvojem
tromboembolických komplikací, přičemž riziko je vyšší u přípravků s nižší čistotou, použití přípravků
obsahujících faktor IX může být potenciálně rizikové u pacientů s projevy fibrinolýzy a u pacientů s
diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC).

Vzhledem k možnému riziku trombotických komplikací je třeba zahájit klinické sledování časných
projevů trombotické a konsumpční koagulopatie a provádět příslušné biologické testy při podávání
tohoto přípravku pacientům s jaterním onemocněním, trombofilií, hyperkoagulačními stavy, anginou
pectoris, koronárním onemocněním nebo akutním infarktem myokardu, pacientům po operaci,
nedonošeným novorozencům nebo novorozencům nebo pacientům s rizikem trombotických
komplikací či DIC. U všech těchto stavů je nutno zvážit přínos léčby přípravkem IMMUNINE
vzhledem k riziku těchto komplikací.

Virová bezpečnost
Standardní opatření k prevenci infekcí plynoucích z použití léčivých přípravků připravených z lidské
krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, vyšetření jednotlivých vzorků darované krve i poolů plazmy
na specifické markery infekce a zahrnutí účinných výrobních kroků pro inaktivaci/odstranění virů.
Navzdory tomu není při podávání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy možné
zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. To platí také pro neznámé nebo nově objevené
viry a patogeny.
Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, například viru lidské imunodeficience
(HIV), viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) a u neobaleného viru hepatitidy A (HAV).
Omezený účinek mohou mít tato opatření u neobalených virů jako je parvovirus B19. Infekce
parvovirem B19 může být závažná u těhotných žen (fetální infekce) a u jedinců s poruchou funkce
imunitního systému nebo vyšším obratem červených buněk (např. hemolytická anemie).
U pacientů s pravidelným/opakovaným užíváním koncentrátů faktoru IX odvozených z plazmy je
třeba zvážit odpovídající vakcinaci (hepatitida A a B).


Upozornění pro použití

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 41 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny studie interakcí s přípravkem IMMUNINE.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

S faktorem IX nebyly prováděny reprodukční studie na zvířatech. Vzhledem k vzácnému výskytu
hemofilie B u žen nejsou zkušenosti s podáváním faktoru IX během těhotenství a v období kojení.
Proto má být faktor IX během těhotenství a v období kojení používán pouze tehdy, je-li to nezbytně
nutné.

Účinky přípravku IMMUNINE na fertilitu nebyly stanoveny.

Varování v souvislosti s rizikem infekce parvovirem B19 viz varování v části Virová bezpečnost v
bodě 4.4

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů léčených přípravky obsahujícími faktor IX byly méně často pozorovány
hypersenzitivní nebo alergické reakce jako je angioedém, pálení a štípání v místě infuze, zimnice,
návaly horka, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nauzea, neklid,
tachykardie, tlak na hrudi, mravenčení, zvracení či sípání.
V některých případech vyústily reakce až v těžkou anafylaxi a objevily se též v úzké časové
souvislosti s vývojem inhibitorů faktoru IX (viz též bod 4.4).

U pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a alergickými reakcemi v anamnéze byl po pokusu o
navození imunotolerance hlášen nefrotický syndrom.

Vzácně byla pozorována horečka.

U pacientů s hemofilií B se mohou vyvinout neutralizující protilátky (inhibitory) proti faktoru IX (viz
bod 4.4). Pokud se objeví tyto inhibitory, projeví se to nedostatečnou klinickou odpovědí na léčbu. V
takových případech se doporučuje kontaktovat specializované centrum pro léčbu hemofilie.

Po podání přípravků obsahujících faktor IX existuje potenciální riziko tromboembolických příhod,
přičemž vyšší riziko je u přípravků s nižší čistotou. Použití přípravků obsahujících faktor IX s nízkou
čistotou bylo spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní
trombózy a plicní embolie. Použití vysoce čištěného faktoru IX je s těmito nežádoucími účinky
spojováno vzácně.


Informace o virové bezpečnosti viz bod 4.4.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a dále dle
upřednostňovaného termínu.

Dále uváděné nežádoucí účinky jsou založeny na hlášeních ze šesti klinických studií s přípravkem
IMMUNINE u 197 subjektů a na postmarketingovém sledování.
Frekvence byly hodnoceny dle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100; < 1/10),
méně časté (≥ 1/1000; < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000; < 1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánového systému
MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence
PORUCHY KRVE A
LYMFATICKÉHO SYSTÉMU
Inhibice faktoru IX Není známo
Diseminovaná intravaskulární
koagulace
Není známo
PORUCHY IMUNITNÍHO
SYSTÉMU
Alergická reakce Není známo
Anafylaktická reakce
Anafylaktoidní reakce
/ Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Není známo
Při přítomnosti inhibitorů:

Sérová nemoc
Není známo
Hypersenzitivní reakce Není známo
PORUCHY NERVOVÉHO
SYSTÉMU

Bolest hlavy Není známo
Neklid Není známo
Mravenčení Není známo
SRDEČNÍ PORUCHY Infarkt myokardu Není známo
Tachykardie Není známo
CÉVNÍ PORUCHY Hypotenze Není známo

Tromboembolické příhody
(např. plicní embolie, žilní
trombóza, arteriální
trombóza, trombóza
mozkové tepny)


Není známo


Zrudnutí Není známo
RESPIRAČNÍ, HRUDNÍ A
MEDIASTINÁLNÍ PORUCHY
Podráždění krku Méně časté
Orofaryngeální bolest Méně časté
Kašel (suchý) Méně časté
Sípot Není známo
Dyspnoe Není známo
GASTROINTESTINÁLNÍ
PORUCHY
Nauzea Není známo
Zvracení Není známo
PORUCHY KŮŽE A PODKOŽNÍ
TKÁNĚ
Vyrážka Méně časté
Pruritus Méně časté
Kopřivka Není známo
PORUCHY LEDVIN A
MOČOVÝCH CEST
Nefrotický syndrom Není známo
CELKOVÉ PORUCHY A REAKCE
V MÍSTĚ APLIKACE
Pyrexie Méně časté
Zimnice Není známo
Pálení a štípání v místě infuze Není známo
Letargie Není známo
Tlak na hrudi Není známo

Inhibitory faktoru IX
V klinických studiích s přípravkem IMMUNINE nebyly zjištěny žádné inhibitory faktoru IX.
Klinických studií s přípravkem IMMUNINE se neúčastnili žádní dříve neléčení pacienti.

Zvláštní populace
Používání přípravku IMMUNINE bylo sledováno u pediatrických pacientů u věkové skupiny od 6 let
do 12 let a nad 12 let s hemofilií B. Bezpečnost byla podobná jako u dospělých používajících
přípravek IMMUNINE.


Používání přípravku IMMUNINE bylo sledováno ve dvou observačních studiích u dětí ve věku do 6 let
a u pacientů ve věku 0-64 let s hemofilií B, resp. Bezpečnost u dětí ve věku do 6 let byla podobná jako
u dětí starších než 6 let a u dospělých používajících přípravek IMMUNINE.

Možné nežádoucí účinky koncentrátů lidského koagulačního faktoru IX: parestezie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování lidským koagulačním faktorem IX.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika: krevní koagulační faktor IX
ATC kód: B02BD04.

Faktor IX je jednořetězcový glykoprotein s molekulovou hmotností asi 68 000 Daltonů. Jedná se o
koagulační faktor závislý na vitaminu K, který je syntetizován v játrech. Faktor IX je aktivován
faktorem XIa ve vnitřní (intrinsic) koagulační kaskádě a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru ve
vnější kaskádě. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X.
Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin poté konvertuje fibrinogen na fibrin
a vzniká sraženina. Hemofilie B je pohlavně vázaná dědičná porucha krevní koagulace se sníženými
hladinami faktoru IX, což vede k silnému krvácení do kloubů, svalů či vnitřních orgánů, buď
spontánně nebo v důsledku úrazu či chirurgického traumatu. Substituční léčbou se zvyšují plazmatické
hladiny faktoru IX, čímž dochází k přechodné korekci deficitu faktoru IX a úpravě sklonu ke krvácení.

Pediatrická populace
Není k dispozici dostatek údajů k tomu, aby bylo doporučeno podávání přípravku IMMUNINE dětem
do 6 let věku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na základě studie fáze 4 činilo průměrné inkrementální recovery (IR) FIX u dříve léčených pacientů
(DLP) ve věku 12 a více let (n = 27) 1,1 (±0,27) s rozpětím od 0,6 do 1,7 IU/dl na IU/kg. Ve stejné
studii činila průměrná IR u DLP ve věku 11 a méně let (n=4) 0,9 (±0,12) s rozpětím od 0,8 do 1,1.

Farmakokinetická studie u 26 pacientů poskytla následující výsledky:

Parametr Počet Průměrná hodnota SD 95% CI
Clearance (ml/h/kg) 26 8,89 2,91 7,72-10,06

Průměrný rezidenční čas
(h)
26 23,86 5,09 1,85-25,88

Biologický poločas činí přibližně 17 hodin.