Imatinib koanaa Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno z důvodu nežádoucích účinků
souvisejících s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se u 7 vyskytly CTC stupně 3/4 gastrointestinální krvácení obojí 4.4případech až fatální. Nejčastěji hlášené lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka.
Superficiální otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako
periorbitální otoky nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je
zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených
údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým
bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+
ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu, podáním diuretik a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo
život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u
dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících
pravidel jako: velmi časté <1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější ch.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.


Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Přípavek již není registrován

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Ćasté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Přípavek již není registrován

Méně časté: Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, idiopatické střevní záněty Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů
Vzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Avaskulární nekróza/nekróza proximálního konce femuru*, retardace růstu
u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragická ovariální cysta
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Retence tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Přípavek již není registrován

Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost

Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesnéhmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení přípravku na trhu. Jsou zde zahrnuta
spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,
programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a
výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou
hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost
výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibu.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML AP a CML-BC6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.


Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 a trombocytopenie stupně 3 a 4 akcelerované fázi onemocnění diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenie< 10 x 109/lpřerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily
během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % a
stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň
trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů
léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Přípavek již není registrován

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby účinků byl přibližně jeden týdentrvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST zvýšení ALT stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k
úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.