Imatinib koanaa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL,
kód ATC: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu
Přípavek již není registrován

tyrosinkinázy kmenových buněk domény trombocytární růstový faktor alfa a beta buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i
in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií,
stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a
od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro trombocytární růstový faktor growth factor,PDGFbuněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu
v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných
partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL
a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity
PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění
nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s Philadelphia chromozom pozitivní onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alfa studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku ≥
70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v
monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi odpovědi léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti
léčeni cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C v dávce
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi
oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi
letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s
imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
Přípavek již není registrován

progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli
CHR zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická
odpověď, molekulární odpověď fáze nebo blastické krize a přežití jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích
jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra rate n [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
Kompletní CyR n Parciální CyR n Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci * p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní 65 %parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený
kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a ve
Přípavek již není registrován

čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci byl
81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % 87výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby
imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v
retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl
použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití 42 měsíců zemřelo 47
U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické
odpovědi znovu dosáhli cytogenetické odpovědi molekulární odpovědicytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým
byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a
bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou
400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání selhání léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby
od diagnózy byl 32 měsíců. Primárním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické
odpovědi dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Přimárním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědihematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % 16 %
Přípavek již není registrován

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi pacienti“zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byl výskyt
dosažení hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz
leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické
odpovědi odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg dávku 400 mg
Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
selhání IFN
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď Bez průkazu leukemie Návrat do chronické fáze 95 % 95 %

Neaplikovatelné
Neaplikovatelné
71 % 42 %

12 %
17 %
31 % %

%
18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní Parciální
65 % 53 %
12 %
28 % 20 %
%
15 % %
%
Kritéria hematologické odpovědi 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty + metamyelocyty < 5 % v
krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve
studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < % a žádné extramedulární postižení] NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 109/l a
trombocyty ≥ 20 x 109/l promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a
játrech Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní parciální Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve
věku < 18 let buď s chronickou fází CML předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 Přípavek již není registrován


Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem v dávce
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď
odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní bcr-abl
Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí
než chemoterapie kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo
u 9 pacientů Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů
léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií imatinib a konsolidační chemoterapii stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v
době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s
kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek,
pokud šlo o dobu trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/ m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/ m2 i.v. CP 500 mg/ m2 i.v. Ara-C 60 mg/ m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i.v. 6-MP 25 mg/ m2 perorálně, den 1-Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/ m2 i.v. VM26 60 mg/ m2 i.v. Přípavek již není registrován

Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/ m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/ m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/ m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/ m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace novo Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/ m2 /12 h i.v.MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE04 DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Prefáze
Indukční terapie I DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/ m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II

CP 1 g/m2 i.v. Ara-C 75 mg/ m2 i.v. 6-MP 60 mg/ m2 perorálně, den 26-Konsolidační
terapie

DEX 10 mg/ m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/ m2 i.v. etoposid 250 mg/ m2 i.v. Ara-C 2x 2 g/ m2 i.v. Indukční terapie CP 1,2 g/ m2 i.v. daunorubicin 60 mg/ m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/ m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/ m2 /den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/ m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/ m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/ m2 perorálně, den 1-Studie AUS01
Indukční-
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/ m2 i.v. vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/ m2 i.v. DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/ m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/ m2 i.v. cyklůUdržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně


Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se
sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých
pacientů intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s
prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší
intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapieexpozice imatinibu v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 Přípavek již není registrován

zlepšila 4leté přežití bez příhody dostávaly standardní chemoterapii bez imatinibu přežit v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z
50
Tabulka 5 Režimy chemoterapie používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
Triple i.t. léčba v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dáveknejnižší hodnoty
ARA-C 2/den, i.v.nejnižší hodnoty
Triple i.t. léčba
Intenzifikační blok v průběhu 24 hodin, i.v.každých 6 h x
dávekARA-C Cykly 1–MTX každých 6 h x
dávekCyklus Ozařování krania 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v době
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v době
diagnózy
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6-VCR i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA- C
= cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Přípavek již není registrován

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 z celkového počtu 411 hodnotitelných
pacientů, u hematologické odpovědi ve 30 % rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědicelkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi
2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od
4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve
věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit
nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem v dávce 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď
čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi
Observační registr účinnosti u pacientů s myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR- β, kteří byli léčeni
imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky
264 mg 7,2 let hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem v
dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna
změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V
poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přeskupením genu PDGFR B2225
U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních
transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně
nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávce 100 mg až 1 000 mg
Přípavek již není registrován

denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα.
Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se
udržela po dobu několika měsíců posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise
s mediánem délky sledování 28 měsíců 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení
dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní,
respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové
soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,
kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastazujícím maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a byli randomizováni k léčbě buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. U nádorů byla
vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen
na kriteriích Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222




Nejlepší odpověď
Všechny dávky 400 mg 600 mg n Přípavek již není registrován

Kompletní odpověď 1 odpověď 98 onemocnění 23 onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Není známo 2
Nebyly nalezeny rozdíly ve výskytu odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet
pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě doby sledování 31 měsícůléčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů 147dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky
částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z
dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí
onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě zaslepené, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního
GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do
jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu
jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]celkový RFS významně lepší pro imatinib recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
Výskyt RFS 12 měsíců 24 měsíců
imatinib vs.
placebo
imatinib vs.
placebo
imatinib vs.
placebo
Přípavek již není registrován


S
12 měsíců
rameno s 12měsíční léčbou
%93,7 rameno s 36měsíční léčbou
%95,9 24 měsíců 75,4 36 měsíců
48 měsíců
60 měsíců
60,1 52,3 47,9 86,6 78,3 65,6
NIH Nízké
Střední
Vysoké
29,25,44,0/86 vs. 4/75 vs. 21/140 vs. N.E.
0,59 0,29 100 vs. 98,100 vs. 94,94,8 vs. 64,100 vs. 95,97,8 vs. 89,80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké
Nízké
Střední
Vysoké
20,25,24,29,0/52 vs. 2/70 vs. 2/70 vs. 16/84 vs. N.E.
N.E.
0,16 0,27 100 vs. 98,100 vs. 97,9 vs. 90,98,7 vs. 56,100 vs. 93,97,8 vs. 97,9 vs. 73,79,9 vs. 41,* včetně období následného sledování; NE – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a
s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve
velkém zvětšení jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii
bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou61 let Ukončení sběru údajůsběru údajů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Navíc 36měsíční léčba imatinibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem celkovým poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití léčby imatinibem
Déletrvající léčba celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

Léčbou imatinibem trvající 36 měsíců bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT
analýze, t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl
poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem

RF






Přežití
36 měsíců 94,0 48 měsíců 87,9 60 měsíců 81,7

Přípavek již není registrován

P
av
dě
po
do
bn
ost
př
ež
ití
be
z n
áv
rat
u o
ne
mo
cn
ěn
í
Obrázek 1 Odhad primárního cílového parametru přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace









P < 0,Poměr rizik 0,



n Udál. Cen.
—— │││ Cenzorovaná pozorování


Doba přežití v měsících

V riziku: Události
Přípavek již není registrován





U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V
publikacích bylo hlášeno sedmnáct Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro
metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.

U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující mutace c-kit nebo PDGFR,
což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP
byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém odstranění a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní
odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno pět Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.