Imatinib koanaa Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatini bu
Farmakokinetika im ati nibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický
profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla
rovnovážného stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s jídlem s vysokým
obsahem tuku byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně prodloužení tmax o 1,5 hs malým zmenšením AUC předchozím
gastrointestinální c hi r ur gic kým z á kr oke m nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na
plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s
malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla
pouze
Přípavek již není registrován





16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450,
který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků
norfloxacin, penicilin Vmetabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 mol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 mol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je
výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů, a tudíž se neočekávají interakce při
souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivníimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární
a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a
akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy
farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné bilirubinalbuminu bylo příčinou poklesu clearance snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V
této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a
redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u
pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u
pacientů s tělesnou hmotností 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující,
aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi
muži a ženami.
Přípavek již není registrován






Farmakokinetika u dětí
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických
pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u
dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUChladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými
poruchami imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibu. Analýzy
potvrdily, že expozice imatinibu u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně 400 mg jednou dennějako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a
středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s
normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení
plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně
obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že
vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s
normální funkcí jater