Icatibant teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

Hereditární angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo
dysfunkčním inhibitorem C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Hereditární angioedém se projevuje jako periodické ataky subkutánního anebo submukózního edému,
který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to
syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních

aminokyselin. U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem
rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,
vasodilatace a reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že
ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo
komparátor (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů).
Následné epizody hereditárního angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům
s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové
škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým
parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre
třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a
bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku
úlevy od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s
kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl
potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a
doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví,
rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze
III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému podáním dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1114 dávek pro atak) byla střední doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin).
92,4 % těchto atak hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby

FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců
v ITT
populaci
36 38 Počet jedinců
v ITT
populaci
27 Výchozí
hodnota VAS
(mm)
63,7 61,5 Výchozí
hodnota VAS
(mm)
69,3 67,Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-41,6 -14,6 Změna od
výchozích
hodnot do hodiny
-44,8 -23,Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-54,0 -30,3 Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-54,2 -42,Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků
(hodiny)
Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
2,0 12,0 Všechny
epizody (n =
56)
2,5 4,Výskyt
odpovědi (%,
CI) po hodinách po
zahájení léčby
Výskyt
odpovědi (%,
CI) po hodinách po
zahájení léčby

Všechny
epizody
(n = 74)
80,(63,1, 91,6)
30,(16,3, 48,1)
Všechny
epizody (n =
56)
66,(46,0, 83,5)
46,(27,5, 66,1)

Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků:
všechny
příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost
kůže







1,2,1,






3,18,12,Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků:
všechny
příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost
kůže







2,3,1,






3,10,9,Medián doby
do téměř
úplného
odeznění
příznaků
(hodiny)
Medián doby
do téměř
úplného
odeznění
příznaků
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
10,0 51,0 Všechny
epizody
(n = 56)
8,5 19,Medián doby
do regrese
příznaků,
podle pacienta
(hodiny)
Medián doby
do regrese
příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
0,8 7,9 Všechny
epizody
(n = 56)
0,8 16,Medián doby
do celkového
zlepšení stavu
pacienta,
podle lékaře
(hodiny)
Medián doby
do celkového
zlepšení stavu
pacienta,
podle lékaře
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
1,5 6,9 Všechny
epizody
(n = 56)
1,0 5,
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)

Primární cílový
parametr

Doba do začátku
úlevy od příznaků
– kompozitní
VAS (h)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové
parametry

Doba do začátku
úlevy od
primárních
příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna
v kompozitním
skóre VAS hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna
v kompozitním
skóre příznaků po
hodinách
hodnoceném
subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna
v kompozitním
skóre příznaků po
hodinách
hodnoceném
zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,Doba do téměř
úplného odeznění
příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do
počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného
subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do
počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného
zkoušejícím (hod)
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami
hereditárního angioedému postihujícími larynx. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků
byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.


Pediatrická populace
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct
pacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů byla pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (prepubertálních a 11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primární cílový parametr účinnosti byl čas do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřený pomocí
kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Čas do úlevy od příznaků byl definován jako
časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.

Celkově byl medián času do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 –
1,1 hodiny). Po 1 resp. 2 hodinách od podání léčby zaznamenalo počátek úlevy od příznaků 50 %,
resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky
již jen mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 – 2,0 hodiny).