Horime Užívání po expiraci, upozornění a varování

Účinky na kosterní svalstvo
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza.
Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Nicméně rhabdomyolýza
byla hlášena velmi vzácně při podávání ezetimibu v monoterapii a také při přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Existuje-li podezření
na myopatii na základě svalových příznaků nebo je potvrzena hladinou kreatinkinázy, musí být současná
léčba ezetimibem, jakýmkoliv statinem a kteroukoliv látkou, o níž je známo, že je spojena se zvýšeným
rizikem rhabdomyolýzy, okamžitě přerušena. Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit o riziku
myopatie, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost (viz bod
4.8).

Účinky na játra
V kontrolovaných studiích u pacientů léčených současně ezetimibem a statinem bylo pozorováno
následné zvýšení hladiny transamináz (≥3násobek horní hranice normy [ULN]).
Doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby a 3 měsíce po zahájení léčby
rosuvastatinem. Je-li hladina sérových transamináz větší než trojnásobek horní hranice normy, je třeba
léčbu rosuvastatinem ukončit nebo snížit dávku. U pacientů se sekundární hypercholesterolemií
způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem
Horime nejprve léčit základní onemocnění. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice
ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater přípravek Horime
nedoporučuje (viz bod 5.2).

Účinky na ledviny
Proteinurie zjištěná pomocí diagnostických proužků, která je většinou tubulárního původu, byla
pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, zejména dávkou 40 mg, a byla ve
většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie není prediktivní pro
akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8).

Četnost hlášených závažných renálních příhod po uvedení přípravku na trh je vyšší při dávce 40 mg.
U pacientů léčených dávkou 40 mg je třeba zvážit sledování funkce ledvin (nejméně každé 3 měsíce).

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné
alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku.
Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x ULN), je třeba během 5 až 7 dnů provést
opakovaný test. Pokud opakovaný test potvrdí, že výchozí CK>5x ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Horime, podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, by se měl předepisovat s opatrností u
pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:
- porucha funkce ledvin
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových onemocnění
- předcházející anamnéza svalové toxicity u jiného inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu
- nadměrné užívání alkoholu
- věk nad 70 let
- situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2)
- současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené
(5x ULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5x ULN) nebo jsou
svalové příznaky závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK≤5x ULN), je třeba
léčbu přerušit. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty kreatinkinázy.
Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie
(IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky
charakterizovaná proximální svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné
inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu,
s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie,
jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje
kombinace přípravku Horime a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným
podáváním přípravku Horime a fibrátů nebo niacinu je třeba pečlivě zvážit s ohledem na možná
rizika takových kombinací.

Horime se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii
a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti
v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Kyselina fusidová
Přípravek Horime se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dnů po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Horime
a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rasa
Výsledky farmakokinetických studií rosuvastatinu ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci
s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby přípravkem Horime na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou
podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení
léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání
s některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Horime
(viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny musí být ukončena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti s rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) by měli být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů s hodnotami glykémie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Horime okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Horime rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Horime již nikdy znovu zahajovat.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Horime a fenofibrát indikuje
vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz body