Horime Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber).

Rosuvastatin: Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu.
Nebyly hodnoceny specifické testy účinků na hERG. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány
v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při úrovních expozice podobných úrovním klinické
expozice, byly následující: ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku
farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů
a v menším rozsahu s účinkem na žlučník psů, ale nikoliv opic. Dále byla při vyšším dávkování
pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neprojevil jako teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.