Hidrasec Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Racekadotril se po perorálním podání rychle vstřebává.

Expozice v ustáleném stavu je srovnatelná s expozicí po jednorázovém podání.

Biologická dostupnost racekadotrilu není potravou ovlivněna, ale vrcholový účinek je asi o hodinu a
půl opožděn.

Distribuce: Po perorálním podání racekadotrilu značeného 14C zdravým dobrovolníkům byla
koncentrace racekadotrilu v plasmě více než 200krát vyšší než v krevních buňkách a 3krát vyšší než
celkově v krvi. Z toho lze odvodit, že léčivo se nijak významně neváže na krevní buňky.
Distribuce značeného uhlíku v ostatních tělesných tkáních byla nevelká, jak ukazuje průměrný
pozorovaný distribuční objem v plasmě 66,4 kg.
Devadesát procent aktivního metabolitu racekadotrilu, thiorphanu = (RS)-N-(1-oxo-
2(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) glycinu, se váže na plasmatické proteiny, zvláště na albumin.
Délka a rozsah účinku racekadotrilu závisí na dávce. Doba k dosažení vrcholové inhibice enkefalinázy
v plasmě je asi 2 hodiny a odpovídá 75% inhibici při dávce 100 mg. Trvání plasmatické inhibice
enkefalinázy při dávce 100 mg je asi 8 hodin.

Metabolismus: Biologický poločas racekadotrilu, měřený inhibicí enkefalinázy v plasmě, je asi hodiny. Racekadotril je rychle hydrolyzován na thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2(mercaptomethyl)-phenylpropyl) glycin, aktivní metabolit, který je postupně přeměňován na inaktivní metabolity,
identifikované jako sulfoxid S-methylthiorphanu, S-methyl thiorphan, 2-methanesufinylmethyl
propionová kyselina a 2-methylsulfanylmethyl propionová kyselina, které tvořily více než 10 %
systémové expozice mateřské látce.
Další vedlejší metabolity byly také zachyceny a změřeny v moči a stolici.
Opakované podávání racekadotrilu nezpůsobuje v těle akumulaci.
In vitro data ukazují, že racekadotril/thiorphan a jeho čtyři hlavní inaktivní metabolity neinhibují
hlavní isoformy enzymu CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19 v rozsahu, který by byl klinicky
významný.
In vitro data ukazují, že racekadotril/thiorphan a jeho čtyři hlavní inaktivní metabolity neindukují
isoformy enzymu CYP (3A skupinu, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A skupinu, 2E1) a UGT konjugující
enzymy v rozsahu, který by byl klinicky významný.
Racekadotril neovlivňuje vazbu na bílkoviny u léčivých látek silně se vážících na bílkoviny, jako je
tolbutamid, warfarin, kyselina niflumová, digoxin nebo fenytoin.
U pacientů se selháním jater (cirhóza, stupeň B klasifikace podle Child-Pugha) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky projevoval kinetický profil aktivního metabolitu racekadotrilu podobný Tmax
a T1/2 a menší Cmax (-65 %) a AUC (-29 %).
U pacientů s těžkým renálním selháním (clearance creatininu 11-39 ml/min) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (clearance creatininu >70 ml/min) ukazoval kinetický profil aktivního metabolitu
racekadotrilu menší Cmax (-49 %) a větší AUC (+16 %) a T1/2.
U pediatrické populace jsou farmakokinetické výsledky podobné jako u dospělé populace. Cmax je
dosažena za 2 hodiny 30 minut po podání. Po podávání vícečetných dávek každých 8 hodin po dobu dní nebyla pozorována kumulace.

Exkrece: Racekadotril je vylučován v podobě aktivních a neaktivních metabolitů. Eliminace probíhá
zejména ledvinami (81,4 %) a v mnohem menším rozsahu stolicí (okolo 8 %). Vylučování plícemi
není významné (méně než 1 % dávky).