Herzuma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD
Herzuma je tzv. podobným biologickým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor žaludku za použití imunohistochemie chromogenní in situ hybridizace 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se
zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž
nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve
srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu

Přípravek Herzuma má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou
expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou.
Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením nádorových bloků hybridizace in situ bločků nádorové tkáně. Léčba přípravkem Herzuma je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně
zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky
metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené exprese HERŽádné barvení nebo membránové barvení
u < 10 % nádorových buněkㄫ 
Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení
Buňky jsou o乥3+
Silné barvení na celé membráně
 
více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit
jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je obecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření
validovanými metodami. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení
nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední nadměrné exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku

K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované
s použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.

V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance

Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na
bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek – vzor barvení Bioptický vzorek – vzor barvení
Posouzení
zvýšené exprese
HERŽádná reakce nebo reakce na
membráně u
< 10 % nádorových buněk 
踀浥buňky Negativní
1+
Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně
u ≥ 10 % nádorových buněk;
buňky reagují jen na části své
buněčné membrány
6KOXNslabou/sotva znatelnou reakcí na
membráně bez ohledu na
procento nádorových buněk,
které byly zbarveny
Negativní
2+
Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na
membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se
slabou až středně výraznou
úplnou, basolaterální nebo
laterální reakcí na membráně
bez ohledu na procento
zbarvených buněk 
乥nález
3+
Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na
membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se
浥浢ráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk 
偯 
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které
dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání, byly léčeny paklitaxelem podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do
progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Testovací metoda zvýšené exprese HER2 použitá ke stanovení zařaditelnosti pacientek do pivotních
studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem využívala
imunohistochemické barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2 + nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez
trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční
in situ hybridizace 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba 
b

n = Trastuzum
ab plus
paklitaxeln = Paklitaxel

n = Trastuzum
ab plus
docetaxeln = Docetaxel

n = Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
349 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby trvání
odpovědi spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití spolehlivosti16,24,17,31,22,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu

Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Medián doby celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky účinnosti získané z nekomparativních studií s monoterapií a
kombinovanou léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba 
n = Trastuzumab
n = Trastuzumab a
paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Četnost odpovědí
spolehlivost24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby trvání
odpovědi 10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivost3,7,12,13,Medián přežití spolehlivostine ne ne 47,3 "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění

U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní
léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických
studiích:

- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem.
Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg
a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel - Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HERpozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom
prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm
v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních
receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou shrnuty
v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Medián doby sledování
12 měsíců*
Medián doby sledování 8 let**
Parametr Sledování n = Trastuzumab
rok
n = Sledování
n= 1697***
Trastuzumab
rok
n = 1702***
Přežití bez nemoci
- Počet pacientů s příhodou 219 - Počet pacientů bez příhody 1474 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,54 0,Přežití bez rekurence
- Počet pacientů s příhodou 208 - Počet pacientů bez příhody 1485 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,51 0,Přežití bez vzdálené nemoci
- Počet pacientů s příhodou 184 - Počet pacientů bez příhody 1508 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,50 0,Celkové přežití - Počet pacientů s příhodou 40 - Počet pacientů bez příhody 1653 Hodnota p versus sledování 0,24 0,Poměr rizik versus sledování 0,75 0,*Společný primární cílový parametr přežití bez onemocnění při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu doby sledování 12 měsíců
byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný
rozdíl 7,6 procentuálních bodů trastuzumabem.

Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů hodnota p = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapeutickém režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- bolus doxorubicinu 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každý týden po
12 týdnů.

nebo

- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každé 3 týdny
ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG Nv době konečné analýzy přežití bez nemoci*

Parametr AC→P Poměr 物rameno AC→P
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
261 Počet pacientů s příhodou

193 捥s příhodou 
⨠䵥摩** Hodnota p u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu
doby sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu
k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P log-rank hodnoty p < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N
Parametr AC→P
AC→PH 
⠀AC→P
PoměAC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů㐱 
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:

- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech
nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny
v 6 cyklech
po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián doby sledování byl 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr AC→D Poměr rizik vs. 
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou 195 0,61 p < 0,Vzdálená rekurence
Poč　ⰵ瀀Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů㠰následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr AC→D Poměr rizik vs. 
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou 195 0,67 p = 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů　ⰶ㔀瀀Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů㠰AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu

Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤ 90 bez nemoci AC→D versus AC→D
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy studií NSABP B-
31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení
doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

Parametr
AC→PH 
⠀NCCTG N9831AC→DH
DKarbH
Primární analýza účinnosti
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Analýza účin摬潵栀潤Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik
0,0,0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 0,1 až 12,1sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně

• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně

• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly

• další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián doby sledování v rameni
s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr
Chemoterapie +
trastuzumab
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody


Počet pacientů s příhodou






Poměr rizik 
⠹㔀─〬㘵瀀䌀odpověď* spolehlivosti40 %
20,7 %
 
 
Počet pacientů s příhodou






Poměr rizik 
⠹㔀─〬㔹
〬㌵瀀⩤ 
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s trastuzumabem
Metastazující adenokarcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů

nebo
- nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP
n = FP+H
n = Relativní riziko
spolehlivostiHodnota p
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců 5,5 6,7 0,71 měsícůCelková četnost odpovědí,呲䘀䘀
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo stanovení doby celkového
přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy
zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 167 s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou omezeny na nádory s vyšší
hladinou proteinu HER2 expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko 0,51-0,83spolehlivosti 0,51-0,79bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
0,51-1,79lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o karcinom prsu a žaludku