PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgGl monoklonální protilátky,
která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu
inaktivace a odstranění virů.

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizované IgGl monoklonální protilátky,
která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu
inaktivace a odstranění virů.

Rekonstituovaný roztok přípravku Herzuma obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Metastazující karcinom prsu

Přípravek Herzuma je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:

- v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli kvůli metastazujícímu nádorovému onemocnění již
léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů
s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba
úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.
- v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.
- v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.
- v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.
Časný karcinom prsu

Přípravek Herzuma je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:

- po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní- po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.
- v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.
- v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herzuma
v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění nádoru > 2 cm v průměru Přípravek Herzuma má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu,
jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HERpokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou
Metastazující adenokarcinom žaludku

Přípravek Herzuma v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován
k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kterým doposud nebyly podávány protinádorové přípravky k léčbě
metastazujícího onemocnění.

Přípravek Herzuma má být podáván pouze pacientům s metastazujícím karcinomem žaludku, jejichž
nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem
SISH nebo FISH nebo IHC3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a validované metody

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Herzuma má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný léčivý přípravek je přípravek Herzuma trastuzumab
Dávkování

Metastazující karcinom prsu

Třítýdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací
dávky.

Týdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herzuma je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená
udržovací dávka přípravku Herzuma je 2 mg/kg tělesné hmotnosti týdně, zahajuje se jeden týden po
podání počáteční nasycovací dávky.

Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem

V pivotních studiích dávce trastuzumabu nebo docetaxeltrastuzumabu dobře tolerována.

Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy

V pivotní studii stanovena žádná omezení týkající se relativní doby podání trastuzumabu a anastrozolu SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy
Časný karcinom prsu

Třítýdenní a týdenní režim

V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herzuma 8 mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Herzuma je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu
týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací dávky.

V týdenním režimu souběžně s paklitaxelem po chemoterapii obsahující doxorubicin a cyklofosfamid.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující adenokarcinom žaludku

Třítýdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací
dávky.

Karcinom prsu a adenokarcinom žaludku

Délka léčby

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím adenokarcinomem žaludku mají být
léčeni přípravkem Herzuma do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být
léčeni přípravkem Herzuma po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde
dříve; u časného karcinomu prsu se nedoporučuje prodlužovat léčbu déle než 1 rok
Snížení dávky

V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herzuma. Léčba
může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak
v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace
neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu,
docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem
Herzuma, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být
odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávky

Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Herzuma a od vynechané dávky uplyne jeden týden nebo
méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimuplánovaného cyklu. Následné udržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu
nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Pokud pacient vynechal dávku přípravku Herzuma a od vynechané dávky uplyne více než jeden týden,
má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka přípravku Herzuma mg/kg v třítýdenním režimuHerzuma dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Zvláštní populace

Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Populační farmakokinetické analýzy
provedené u skupin pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na
distribuci a vylučování trastuzumabu.

Pediatrická populace

Použití přípravku Herzuma u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání
Herzuma je určena pouze k intravenóznímu podání. Nasycovací dávka přípravku se má podávat
formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Nelze ji podávat jako intravenózní injekci nebo bolus.
Intravenózní infuze přípravku Herzuma má být podávána zdravotníky, kteří mají prostředky k řešení
anafylaxe a má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po
zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku
horečky, zimnice nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze nebo zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být
infuze znovu zahájena.

Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30 minut.

Návod k rekonstituci přípravku Herzuma pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden
v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Těžká dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost
vyžadující doplňkovou léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zpětná zjistitelnost

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům přípravek Herzuma podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení přípravkem Herzuma mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhání dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo
v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny
v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění věnčitých
tepen, městnavé srdeční selhání, ejekční frakce levé komory
U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herzuma plánována, a především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herzuma. Před zahájením léčby přípravkem
Herzuma je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu
až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herzuma antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herzuma, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce.
Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Herzuma. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální
funkce pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku
asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Herzuma.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Herzuma u pacientů se vzniklou
kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento ejekční frakce levé komory
pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení
LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhání, má být
důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herzuma, pokud u jednotlivého pacienta prospěch
nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby přípravkem Herzuma dojde k symptomatickému kardiálnímu selhání, má být
léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických
studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci,
došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnaného srdečního selhání inhibitorem angiotensin-
konvertujícího enzymu Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě trastuzumabem
pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu
Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Herzuma a
antracykliny.

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě
přípravkem Herzuma rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném
podávání přípravku Herzuma a antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby,
opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání přípravku Herzuma. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je
doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Herzuma
nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháním kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií s trastuzumabem v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem
prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Herzuma a antracykliny.

U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a
asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém
režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla
výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech.
Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na
použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byla k dispozici data při střední době
sledování 5,5 roku symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až na 2,37 % u pacientů,
kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání
s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech taxan, karboplatina a trastuzumab
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné
podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie
bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před
zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být
přípravek Herzuma podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií
a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. maximální kumulativní dávky doxorubicinu
180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem
Herzuma v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická
chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno
na individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné
době omezena na dvě studie
V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu
Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %.

V pivotní studii BO22227 byl trastuzumab podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která
sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu delším než 70 měsíců byla v rameni s trastuzumabem pro intravenózní podání incidence srdečního
selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3 %.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí přípravku Herzuma, které zahrnovaly
dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii,
sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém rizika vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během
2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo
zpomalit a monitorovat pacienta, dokud všechny pozorované symptomy neodezní symptomy mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo
antihistaminiky, např. difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto symptomů, a
proto tito pacienti následně obdrželi další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny
podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto
reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou
dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění
může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí
být tito pacienti přípravkem Herzuma léčeni
Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu symptomů příznaků reakce na
infuzi a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají
být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku příznaků
kontaktovali svého lékaře.

Plicní příhody

V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu
intersticiálního plicního onemocnění, včetně plicních infiltrátů, syndromu respirační tísně, pneumonie,
pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respirační insuficience.
K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo
souběžná léčba s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem
intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto
příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít
později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou
dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto
důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herzuma léčeni výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.

Obsah sodíku

Přípravek Herzuma obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí léčivého přípravku. V klinických studiích nebyly
pozorovány klinicky významné interakce mezi přípravkem Herzuma a souběžně podávanými léky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxylpaklitaxelu a doxorubicinolumg/kg intravenózně v nasycovací dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně
intravenóznědoxorubicinu doxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem dále 2 mg/kg týdně intravenózněs HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez
něj. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivním metabolitům kapecitabinu
plus trastuzumab. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší
koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna
souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus trastuzumab.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván v monoterapii provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a
průměrné minimální sérové koncentrace trastuzumabu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi
studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly
ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem,
paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl
trastuzumab podáván samostatně nebo paklitaxelem farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Herzuma a 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství

Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až
25x vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu,
že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být
trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku
převáží potenciální riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s fatální hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, musí být informovány o
možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Herzuma léčena těhotná žena nebo pokud pacientka
otěhotní v průběhu léčby přípravkem Herzuma nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce
přípravku Herzuma, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení

Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní
udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne těhotenství,
prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in utero a
přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na
jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a
potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby přípravkem Herzuma a ještě
měsíců po poslední dávce nemají kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Herzuma má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje přípravkem Herzuma se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním infuzí neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu
patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologická toxicita infekce a plicní nežádoucí účinky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté vzácné nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu
pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a
v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v pivotních klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání
v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích v rámci postmarketingového sledování

Třídy orgánových
systémůInfekce a infestace Infekce Velmi časté 
一一䌀Chřipka卩䭯鹮⁩刀楮楴楤捨慣捨Infekce močových cest䙡一潶潴癡Progrese maligní neoplazie Není známo
Progrese neoplazie Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Febrilní neutropenie Velmi časté 
䅮一Pokles počtu leukocytů一吀䡹瀀敲獥⬀䅮慦⬀Snížení/úbytek tě卹湤Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Hyperkalemie Není známo
Psychiatrické poruchy Insomnie Velmi časté 
�䑥瀀㄀TřesZávratě䈀䑹獧健驥䕤䭲Srdeční poruchy㄀㄀Nepravidelný srdeční rytmus㄀Srdeční ⬀Srdeční sel棡滭
歯湧⬱卵瀀㄀偡汰楴潴䝡䌀癮⬱䡹瀀噡穯搀Respirační, hrudní a
⬀䑵驮䭡驥䕰楳瑡砀剩⬀䅳⬀偬⬱叭瀀⬀偬楣⬀Respirační⬀Respirační⬀⬀⬀⬀䈀⬀䡹⬀䰀慲Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Ortopnoe Není známo
Plicní edém Není známo
Intersticiální plicní onemocnění䝡乡㄀Zduření rtů rtůBolest břicha䑹獰数却䡥捥Zánět j慴敲䌀楴汩踀Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Zarudnutí Velmi časté 
噹㄀Otok obličeje䅬Suchá kůže䔀正桹䴀SvěděníLámání nehtůKopřivka偯Bolesti kloubů㄀Bolest svalů䈀䈀䈀䉯močových cest
Porucha ledvin Ča䴀䜀卥汨šestinedělím a
perinatálním obdobím
Oligohydramnion Není známo
Hypoplazie ledviny Není známo
Hypoplazie plic Není známo
3RUXFK\systému a prsu
=iQ
WTřídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie Velmi časté 
䈀潬Třesavka�慶Příznaky podobné chřipce刀敡䈀HorečkaZánět sliznic䴀慬佴Poranění, otravy 愠
灲潣Pohmožděnina⬀Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi. Specifická
incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa.
*Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce

Kongestivní srdeční selhání léčbě přípravkem Herzuma a v některých případech končila úmrtím pacienta léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dušnost,
ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní edém, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory

Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci
s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 kongestivního srdečního selháníbez trastuzumabuČetnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu
v neoadjuvantní léčbě jsou omezené
Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo kongestivní srdeční selhání
stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při
mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po mediánu sledování 8 let, byla incidence
závažného městnavého srdečního selhání rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé
komory 4,6 %.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě71,4 % pacientů léčených trastuzumabem. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické
dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální
dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem.

V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se
incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání
s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %.
Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem
podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem samotným antracyklinem/cyklofosfamidem sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2 % u
pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným
docetaxelem. U většiny pacientů ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání.

Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita

Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce na infuzi.
Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při
následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnici, horečku, dušnost, hypotenzi, sípot,
bronchospasmus, tachykardie, sníženou saturaci kyslíku, respirační tíseň, kožní vyrážku, nauzeu,
zvracení a bolest hlavy v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně
s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze trastuzumabu
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita

Febrilní neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní příhody

Těžké plicní nežádoucí reakce se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny
s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní respirační tísně,
pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační
insuficience
Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve
zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití
Imunogenita

V neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenózní podání. Po zahájení léčby trastuzumabem pro intravenózní podání byly neutralizující
protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem pro
intravenózní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vliv na farmakokinetiku, účinnost bez události [EFS]trastuzumabu pro intravenózní podání.

Data o imunogenitě trastuzumabu u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozici.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s podáváním přípravku Herzuma v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg;
udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla
studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku. Dávky až
do této úrovně byly dobře tolerovány.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD
Herzuma je tzv. podobným biologickým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor žaludku za použití imunohistochemie chromogenní in situ hybridizace 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se
zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž
nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve
srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu

Přípravek Herzuma má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou
expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou.
Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením nádorových bloků hybridizace in situ bločků nádorové tkáně. Léčba přípravkem Herzuma je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně
zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky
metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené exprese HERŽádné barvení nebo membránové barvení
u < 10 % nádorových buněkㄫ 
Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení
Buňky jsou o乥3+
Silné barvení na celé membráně
 
více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit
jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je obecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření
validovanými metodami. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení
nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední nadměrné exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku

K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované
s použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.

V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance

Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na
bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek – vzor barvení Bioptický vzorek – vzor barvení
Posouzení
zvýšené exprese
HERŽádná reakce nebo reakce na
membráně u
< 10 % nádorových buněk 
踀浥buňky Negativní
1+
Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně
u ≥ 10 % nádorových buněk;
buňky reagují jen na části své
buněčné membrány
6KOXNslabou/sotva znatelnou reakcí na
membráně bez ohledu na
procento nádorových buněk,
které byly zbarveny
Negativní
2+
Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na
membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se
slabou až středně výraznou
úplnou, basolaterální nebo
laterální reakcí na membráně
bez ohledu na procento
zbarvených buněk 
乥nález
3+
Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na
membráně ≥ 10 % nádorových
buněk
Shluk nádorových buněk se
浥浢ráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk 
偯 
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které
dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání, byly léčeny paklitaxelem podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do
progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Testovací metoda zvýšené exprese HER2 použitá ke stanovení zařaditelnosti pacientek do pivotních
studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem využívala
imunohistochemické barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2 + nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez
trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční
in situ hybridizace 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba 
b

n = Trastuzum
ab plus
paklitaxeln = Paklitaxel

n = Trastuzum
ab plus
docetaxeln = Docetaxel

n = Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
349 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby trvání
odpovědi spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití spolehlivosti16,24,17,31,22,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu

Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Medián doby celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky účinnosti získané z nekomparativních studií s monoterapií a
kombinovanou léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba 
n = Trastuzumab
n = Trastuzumab a
paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Četnost odpovědí
spolehlivost24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby trvání
odpovědi 10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivost3,7,12,13,Medián přežití spolehlivostine ne ne 47,3 "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění

U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní
léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických
studiích:

- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem.
Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg
a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel - Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HERpozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom
prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm
v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních
receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou shrnuty
v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Medián doby sledování
12 měsíců*
Medián doby sledování 8 let**
Parametr Sledování n = Trastuzumab
rok
n = Sledování
n= 1697***
Trastuzumab
rok
n = 1702***
Přežití bez nemoci
- Počet pacientů s příhodou 219 - Počet pacientů bez příhody 1474 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,54 0,Přežití bez rekurence
- Počet pacientů s příhodou 208 - Počet pacientů bez příhody 1485 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,51 0,Přežití bez vzdálené nemoci
- Počet pacientů s příhodou 184 - Počet pacientů bez příhody 1508 Hodnota p versus sledování < 0,0001 < 0,Poměr rizik versus sledování 0,50 0,Celkové přežití - Počet pacientů s příhodou 40 - Počet pacientů bez příhody 1653 Hodnota p versus sledování 0,24 0,Poměr rizik versus sledování 0,75 0,*Společný primární cílový parametr přežití bez onemocnění při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu doby sledování 12 měsíců
byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný
rozdíl 7,6 procentuálních bodů trastuzumabem.

Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů hodnota p = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapeutickém režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- bolus doxorubicinu 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každý týden po
12 týdnů.

nebo

- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každé 3 týdny
ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG Nv době konečné analýzy přežití bez nemoci*

Parametr AC→P Poměr 物rameno AC→P
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
261 Počet pacientů s příhodou

193 捥s příhodou 
⨠䵥摩** Hodnota p u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu
doby sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu
k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P log-rank hodnoty p < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N
Parametr AC→P
AC→PH 
⠀AC→P
PoměAC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů㐱 
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:

- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech
nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny
v 6 cyklech
po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián doby sledování byl 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr AC→D Poměr rizik vs. 
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou 195 0,61 p < 0,Vzdálená rekurence
Poč　ⰵ瀀Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů㠰následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr AC→D Poměr rizik vs. 
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou 195 0,67 p = 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů　ⰶ㔀瀀Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů㠰AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu

Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤ 90 bez nemoci AC→D versus AC→D
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy studií NSABP B-
31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení
doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

Parametr
AC→PH 
⠀NCCTG N9831AC→DH
DKarbH
Primární analýza účinnosti
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Analýza účin摬潵栀潤Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik
0,0,0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 0,1 až 12,1sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně

• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně

• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly

• další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián doby sledování v rameni
s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr
Chemoterapie +
trastuzumab
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody


Počet pacientů s příhodou






Poměr rizik 
⠹㔀─〬㘵瀀䌀odpověď* spolehlivosti40 %
20,7 %
 
 
Počet pacientů s příhodou






Poměr rizik 
⠹㔀─〬㔹
〬㌵瀀⩤ 
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s trastuzumabem
Metastazující adenokarcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů

nebo
- nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP
n = FP+H
n = Relativní riziko
spolehlivostiHodnota p
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců 5,5 6,7 0,71 měsícůCelková četnost odpovědí,呲䘀䘀
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo stanovení doby celkového
přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy
zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 167 s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou omezeny na nádory s vyšší
hladinou proteinu HER2 expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko 0,51-0,83spolehlivosti 0,51-0,79bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
0,51-1,79lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o karcinom prsu a žaludku

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu
farmakokinetické parametry a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným
karcinomem prsu a 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární
eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem
žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr Michaelise-Mentenové a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném
farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici
trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 28,7 Časný
歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 37,4 Časný
歡瀀 
Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu
s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss* Doba do
ustáleného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 44,2 歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 63,1 瀀⩃浩測⁳⨪䌀浡砬獳⨪⨠搀潢 
Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu
pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem
prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové
䍌搀䌀⠀氯Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do
Cmin,ss
mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,Časný
歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,Časný
歡瀀 
䭯 
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací
ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97 % eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD

Explorativní analýza proměnných, o kterých byla k dispozici data jen od části pacientů, naznačuje, že
pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance
HER2 a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být
částečně vysvětlen hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve
studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Přípravek
Herzuma není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu
přípravku Herzuma ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin-hydrochlorid
Histidin
Dihydrát trehalózy
Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

Tento léčivý přípravek nesmí být ředěn roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

let

Aseptická rekonstituce a ředění

Po aseptické rekonstituci sterilní vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita
rekonstituovaného roztoku po dobu 7 dnů při 2 °C - 8 °C.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Herzuma až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při
teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herzuma infuzní roztok použit
okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C –
°C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou
materiálem FluroTec obsahující 150 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže obsahující 420 mg
trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci
Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu
s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena
deklarovaná dávka 150 mg.

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje se 20 ml sterilní vody pro injekci
Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu
s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena
deklarovaná dávka 420 mg.

Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herzuma manipulováno velmi opatrně. Výrazné
napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Herzuma, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Rekonstituovaný roztok by neměl být zmrazován.

Návod k aseptické rekonstituci:

1injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Herzuma; proud roztoku
směřujte přímo do lyofilizátu.
2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herzuma je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku:

Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku s obsahem 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání by před aplikací měly být vizuálně zkontrolovány na
přítomnost částeček nebo změnu barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Herzuma a vaky z polyvinylchloridu,
polyethylenu nebo polypropylenu.

Přípravek Herzuma je určen k jednorázovému použití, protože tento přípravek neobsahuje žádné
konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. února Datum posledního prodloužení registrace: 9. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

CELLTRION INC.
20 Academy–ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
KOREJSKÁ REPUBLIKA

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd.
Block City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIRSKO

Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna Injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin-hydrochlorid, histidin, polysorbát 20, dihydrát trehalózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Herzuma 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
Pouze pro intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna Injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin-hydrochlorid, histidin, polysorbát 20, dihydrát trehalózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Herzuma 420 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
Pouze pro intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Herzuma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herzuma podán
3. Jak se přípravek Herzuma podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Herzuma uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Herzuma a k čemu se používá

Přípravek Herzuma obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální
protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený tak, aby se
selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 HER2 se nachází ve velkém množství na povrchu některých nádorových buněk, kde podporuje jejich
růst. Vazbou přípravku Herzuma na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Herzuma k léčbě karcinomu karcinomu žaludku, pokud:

• máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER2.
• máte metastazující karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Herzuma může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba byla neúspěšná. U pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
• máte metastazující karcinom žaludku s vysokým obsahem HER2, kde je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herzuma podán

Nepoužívejte přípravek Herzuma, jestliže:
• jste alergickýpřípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření

Lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce

Léčba přípravkem Herzuma samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit Vašeho srdce,
zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněnízávažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce proto bude kontrolována před zahájením
léčby přípravkem Herzuma, v jejím průběhu letpřečerpávání krve srdcemtýdnůHerzuma.

Předtím, než Vám bude podán přípravku Herzuma se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:

• jste prodělalchlopní době užíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylk léčbě nádorových onemocněníantracyklinůtrastuzumabem.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Trastuzumab může způsobovat
dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být závažnější, pokud se
zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před započetím
léčby měli velké dýchací obtíže, po podání trastuzumabu k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Herzuma společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorových
onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající

Léčba přípravkem Herzuma se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Herzuma

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Herzuma z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Herzuma.

Těhotenství

• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Herzuma a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte používat
účinnou antikoncepci.
• Lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Herzuma v průběhu
těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem Herzuma
k úbytku Vaše dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí plodu.

Kojení

V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herzuma nesmíte kojit, protože
Herzuma se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Herzuma může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby přípravkem Herzuma objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo
horečka, neměl
Sodík

Přípravek Herzuma obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.


3. Jak se přípravek Herzuma podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem Herzuma
budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Herzuma může podat pouze
lékař nebo zdravotní sestra. Lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás vhodný. Dávka
přípravku Herzuma závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

Přípravek Herzuma se podává jako nitrožilní infuze 90 minut a během infuze Vás bude zdravotní pracovník pečlivě sledovat pro případ jakýchkoli
nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další dávky podány během
30 minut na léčbu. Ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Aby nedošlo k záměně léku, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že
připravovaný a podávaný lék je přípravek Herzuma obsahující trastuzumab
U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího adenokarcinomu
žaludku se přípravek Herzuma podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se
přípravek Herzuma může též podávat jednou týdně.

Jestliže jste přestal
Nepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Herzuma úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k nutnosti hospitalizace.

Během infuze přípravku Herzuma se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a chvění, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, zvýšení
nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu nepravidelný tepzávažné a několik pacientů zemřelo
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně 6 hodin
po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánzdravotní sestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky, které
působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě ihned
kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Herzuma, nikoli pouze
v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si
všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou dýchací
obtíže rukou, bušení srdce srdce
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned
však informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Herzuma pozorovat některý z výše uvedených příznaků,
měl
Jiný velmi časté nežádoucí účinky
• infekce
• průjem
• zácpa
• pálení žáhy • únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost • změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Jiný časté nežádoucí účinky
•• infekce v hrdle
• infekce močového měchýře a kůže
• zánět prsu
• zánět jater
• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze
• bolest v pažích a/nebo nohou
• svědivá kožní vyrážka
• spavost • hemoroidy
• svědění
•• suché oči
• pocení
• pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• úzkost
• deprese
• astma
• infekce plic
• poruchy plic
• bolest zad
• bolest krku • bolest kostí
• akné
• 
Jiný méně časté nežádoucí účinky
• hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení plic

Jiný vzácné nežádoucí účinky
• žloutenka
• anafylaktické reakce

Jiné nežádoucí účinky s neznámou frekvencí
• abnormální nebo narušená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dýchacích cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny nádorovým onemocněním. Pokud
používáte přípravek Herzuma v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být
vyvolány chemoterapií.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Herzuma uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nepoužívejte přípravek Herzuma, pokud si
před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Herzuma obsahuje

• Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg,
který je nutno rozředit v 7,2 ml vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg
trastuzumabu v jednom mililitru.

• Dalšími složkami jsou histidin-hydrochlorid, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20.

Jak přípravek Herzuma vypadá a co obsahuje toto balení

Herzuma je prášek pro přípravu koncentrát pro infuzní roztok. Dodáváse ve skleněné injekční lahvičce
s pryžovou zátkou, která obsahuje 150 mg trastuzumabu. Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Jedna
krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.

Držitel rozhodnutí o registraci

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko

Výrobce
Millmount Healthcare Ltd.
Block City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 BEinfo@celltrionhc.com

Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: +36 1 231
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 BEinfo@celltrionhc.com
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231 Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +49 Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 NLinfo@celltrionhc.com

Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 -
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
France
Celltrion Healthcare France SAS
Tél.: +33 Portugal
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel.: +386 1 519 29
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Tel: +39 0247 celltrionhealthcare_italy@legalmail.it

Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Finland Oy.
Puh/Tel: +358 29 170 contact_fi@celltrionhc.com
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Τηλ: +357
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tālr.: +36 1 231 United KingdomCelltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com


Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na
injekční lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Herzuma
nebo trastuzumab deruxtecan
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C - 8 °C v chladničce.

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Herzuma asepticky rozpuštěný ve sterilní vodě pro injekci
uchováván při teplotě 2 °C - 8 °C, a nesmí zmrznout.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Herzuma až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při
teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herzuma infuzní roztok použit
okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C –
°C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínkách.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci
roztoku pro jednotlivou dávku obsahujícího přibližně 21 mg/ml trastuzumabu. Přebytek objemu o
% zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herzuma manipuloáno velmi opatrně. Výrazné
napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Herzuma, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Návod k aseptické rekonstituci:

1lyofilizovaný přípravek Herzuma; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.
2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herzuma je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku

Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem 250 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.
Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice
nebo zda nedošlo ke změně barvy.
Příbalová informace: informace pro uživatele

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Herzuma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herzuma používat
3. Jak se přípravek Herzuma podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Herzuma uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Herzuma a k čemu se používá


Přípravek Herzuma obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální
protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený tak, aby se
selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 HER2 se nachází ve velkém množství na povrchu některých nádorových buněk, kde podporuje jejich
růst. Vazbou přípravku Herzuma na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Herzuma k léčbě karcinomu karcinomu žaludku, pokud:

• máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER2.
• máte metastazující karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Herzuma může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba byla neúspěšná. U pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
• máte metastazující karcinom žaludku s vysokým obsahem HER2, kde je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Herzuma podán

Nepoužívejte přípravek Herzuma, jestliže:
• jste alergickýpřípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření

Lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce

Léčba přípravkem Herzuma samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit Vašeho srdce,
zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněnízávažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce proto bude kontrolována před zahájením
léčby přípravkem Herzuma, v jejím průběhu letpřečerpávání krve srdcemtýdnůHerzuma.

Předtím, než Vám bude podán přípravku Herzuma se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:

• jste prodělalchlopní době užíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylk léčbě nádorových onemocněníantracyklinůtrastuzumabem.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Trastuzumab může způsobovat
dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být závažnější, pokud se
zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před započetím
léčby měli velké dýchací obtíže, po podání trastuzumabu k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Herzuma společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorových
onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající

Léčba přípravkem Herzuma se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Herzuma

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Herzuma z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Herzuma.

Těhotenství

• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Herzuma a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte používat
účinnou antikoncepci.
• Lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Herzuma v průběhu
těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem Herzuma
k úbytku Vaše dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí plodu.

Kojení

V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herzuma nesmíte kojit, protože
Herzuma se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv přípravek.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Herzuma může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby přípravkem Herzuma objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo
horečka, neměl
Sodík

Přípravek Herzuma obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.


3. Jak se přípravek Herzuma podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem Herzuma
budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Herzuma může podat pouze
lékař nebo zdravotní sestra. Lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás vhodný. Dávka
přípravku Herzuma závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

Přípravek Herzuma se podává jako nitrožilní infuze 90 minut a během infuze Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě sledovat pro případ jakýchkoli
nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další dávky podány během
30 minut na léčbu. Ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Aby nedošlo k záměně léku, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že
připravovaný a podávaný lék je přípravek Herzuma obsahující trastuzumab
U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího adenokarcinomu
žaludku se přípravek Herzuma podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se
přípravek Herzuma může též podávat jednou týdně.

Jestliže jste přestal
Nepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Herzuma úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost Vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k nutnosti hospitalizace.

Během infuze přípravku Herzuma se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a chvění, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, zvýšení
nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu nepravidelný tepzávažné a několik pacientů zemřelo
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně 6 hodin
po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánzdravotní sestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky, které
působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě ihned
kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Herzuma, nikoli pouze
v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si
všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou dýchací
obtíže rukou, bušení srdce srdce
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned
však informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Herzuma pozorovat některý z výše uvedených příznaků,
měl
Jiný velmi časté nežádoucí účinky
• infekce
• průjem
• zácpa
• pálení žáhy • únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost • změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Jiný časté nežádoucí účinky
•• infekce v hrdle
• infekce močového měchýře a kůže
• zánět prsu
• zánět jater
• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze
• bolest v pažích a/nebo nohou
• svědivá kožní vyrážka
• spavost • hemoroidy
• svědění
•• suché oči
• pocení
• pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• úzkost
• deprese
• astma
• infekce plic
• poruchy plic
• bolest zad
• bolest krku • bolest kostí
• akné
• 
Jiný mčasté nežádoucí účinky
• hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení plic

Jiný vzácné nežádoucí účinky
• žloutenka
• anafylaktické reakce

Jiné nežádoucí účinky s neznámou frekvencí
• abnormální nebo narušená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dýchacích cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny nádorovým onemocněním. Pokud
používáte přípravek Herzuma v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být
vyvolány chemoterapií.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Herzuma uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nepoužívejte přípravek Herzuma, pokud si
před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Herzuma obsahuje

• Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg,
který je nutno rozředit v 20 ml vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg
trastuzumabu v jednom mililitru.

• Dalšími složkami jsou histidin-hydrochlorid, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20.

Jak přípravek Herzuma vypadá a co obsahuje toto balení

Herzuma je prášek pro přípravu koncentrát pro infuzní roztok. Dodáváse ve skleněné injekční lahvičce
s pryžovou zátkou, která obsahuje 420 mg trastuzumabu. Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Jedna
krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.



Držitel rozhodnutí o registraci
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko

Výrobce
Millmount Healthcare Ltd.
Block City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YDIrsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 BEinfo@celltrionhc.com

Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: +36 1 231
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 BEinfo@celltrionhc.com
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231 Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +49 Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 NLinfo@celltrionhc.com

Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 -
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: +36 1 231
France
Celltrion Healthcare France SAS
Tél.: +33 Portugal
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel.: +386 1 519 29
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +36 1 231
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Tel: +39 0247 celltrionhealthcare_italy@legalmail.it

Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Finland Oy.
Puh/Tel: +358 29 170 contact_fi@celltrionhc.com
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Τηλ: +357
Tel: +36 1 231 contact_fi@celltrionhc.com

Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tālr.: +36 1 231 United KingdomCelltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na
injekční lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Herzuma
nebo trastuzumab deruxtecan
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C - 8 °C v chladničce.

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Herzuma asepticky rozpuštěný ve sterilní vodě pro injekci
uchováván při teplotě 2 °C - 8 °C, a nesmí zmrznout.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Herzuma až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při
teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herzuma infuzní roztok použit
okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C –
°C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínkách.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje s 20 ml sterilní vody pro injekci
roztoku pro jednotlivou dávku obsahujícího přibližně 21 mg/ml trastuzumabu. Přebytek objemu o
% zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herzuma manipulováno velmi opatrně. Výrazné
napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Herzuma, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Návod k aseptické rekonstituci

1lyofilizovaný přípravek Herzuma; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.
2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herzuma je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku

Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem 250 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.
Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice
nebo zda nedošlo ke změně barvy.