Hefiya Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04AB
Hefiya je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho
interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.
Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,
včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM
Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem
pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu erytrocytů koncentrace matrixových metaloproteináz způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení
hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů
s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou
a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu
buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles
exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení
u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní
artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v pěti randomizovaných, dvojitě
zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem a léčba methotrexátem v dávkách 12,5–25 mg nesnášenlivosti methotrexátumethotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo
každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně
dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnu bez podání aktivní léčby
nebo placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné
chorobu modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem
v dávkách 12,5–25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně.
Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů.
Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena
adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání aktivní látky dostávali
pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud
neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni
revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo se o
léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata. Pacienti
byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Studie RA V hodnotila 799 dospělých pacientů se středně až výrazně aktivní časnou revmatoidní
artritidou dosud neléčených methotrexátem hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinační terapii
s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii
na snížení příznaků a projevů a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po
dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve
studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 ve 24. nebo 26. týdnu. Primárním
výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 50 v týdnu 52.
Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v 52. týdnu zpomalení progrese
onemocnění změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích
RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích

odpověď Studie RA Ia** Studie RA IIa** Studie RA IIIa**
placebo/MTXc
n = adalimumabb/
MTXc
n = placebo
placebo/MTXc
MTXc n = ACR㘀㄀ACR㘀㄀ACR㘀㄀b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden
c MTX = methotrexát
** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I–IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech
jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené prodloužené studii fáze 3 s revmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli
odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli
randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo v léčbě
adalimumabem každý druhý týden po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 ACR 20; 72 pacientů ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg
každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů ACR 20, 56 pacientů ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou
statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou
Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR
20 a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,
vedla kombinační léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi ACR
než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v 52. týdnu a odpověď přetrvávala i
ve 104. týdnu
Tabulka 9. Odpověď ACR ve studii RA V

odpověď MTX nACRTýden 㔀Týden ㄀〴ACR Týden 㔀Týden ㄀〴ACR Týden 㔀Týden ㄀〴adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie přípravkem adalimumab a kombinační
terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie
methotrexátem SRPRFt
V otevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let.
Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden,
pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi
dosáhlo 154 pacientů 50 a 102 pacientů
V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinickou remisi
pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinační terapie adalimumabem/methotrexátem
byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem adalimumabem těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď u obou větví studie s
monoterapií byla podobná studie a byli randomizováni na léčbu adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabu v kombinaci s
methotrexátem, 171 pacientů dokončilo 10 let léčby adalimumabem. Z těchto pacientů dosáhlo remise
po 10 letech 109 subjektů
RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo
přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
modifikovaného celkového Sharpova skóre skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna
významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem v
monoterapii
Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené prodloužení RA studii III
přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v
dávce 40 mg každý druhý týden bylo radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo k
progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS v
porovnání s výchozím stavem. Po 10 letech 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v
dávce 40 mg každý druhý týden bylo radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se u 40 pacientů
neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS o 0,5 nebo méně v
porovnání s výchozím stavem.

Tabulka 10. Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

placebo/
MTXa
adalimumab/MTX
㐰druhý týden
placebo/MTXMTX spolehlivost+RGQRWDFHONRYp
6KDUSRYR
VNyUH
2,7 0,1 2,6 3 0,001F
VNyUHb 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem a adalimumabem
c na základě analýzy pořadí
d zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
upraveného celkového Sharpova skóre
Tabulka 11. Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V

MTX n = spolehlivostiadalimumab
spolehlivostiaGDOLPXPDE
07; n = spolehlivosti
hodnota pa

hodnota pb

hodnota pc
celkové
Sharpovo
skóre
㔬skóre
eroze
㌬JSN
skóre
terapie adalimumab/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinační
terapie adalimumab/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie
methotrexátem pomocí 0DQQ-:KLWQHRYD
Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese skóre oproti výchozímu stavu ≤ 0,5monoterapií adalimumabem
V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce průměrná změna modifikovaného
Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu
methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a adalimumabem v kombinaci
s methotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 %
a 36,7 %.

Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních
kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví Assessment Quesionnaire – HAQukazatelem v 52. týdnu ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech
čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi
výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány
stejné výsledky v 52. týdnu. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví
významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent statisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti a vitality při dávkování přípravku 40 mg
každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únavnost byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického
onemocnění
Ve studii RA III se u většiny subjektů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě,
udrželo zlepšení až do týdne 520 hodnoceno po dobu 156 týdnů
Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a tělesné komponenty v průzkumu SF 36 prokázalo
jako větší methotrexátem v 52. týdnu a zůstávalo větší až do 104. týdne.

Axiální spondylartritida

Ankylozující spondylitida
Adalimumab 40 mg byl podáván každý druhý týden ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích 393 pacientům s aktivní ankylozující spondylitidou, u nichž nebyla
dostatečná odpověď na konvenční terapii Spondylitis Disease Activity Index 79 pacientů adalimumab 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 28 týdnů. Subjekty hodnocení
předčasně zařazeni do otevřené fáze studie a každý druhý týden pak dostávali subkutánně 40 mg
adalimumabu a byli poté v dvojitě zaslepených statistických analýzách považováni za na léčbu
neodpovídající.

V rozsáhlejší studii AS I s 315 pacienty výsledky prokázaly statisticky signifikantní zlepšení
symptomů ankylozující spondylitidy u pacientů léčených adalimumabem ve srovnání s placebem.
Signifikantní odpověď byla poprvé pozorována v týdnu 2 a přetrvávala až do týdne 24
Tabulka 12. Účinné odpovědi v placebem kontrolované studii s ankylozující
spondylitidou – studie AS I redukce symptomů

odpověď SODFHER
11Týden 2 16 % 42 %***
Týden 12 21 % 58 %***
Týden 24 19 % 51 %***
ASAS 50
Týden 2 3 % 16 %***
Týden 12 10 % 38 %***
Týden 24 11 % 35 %***
ASAS 70
Týden 2 0 % 7 %**
Týden 12 5 % 23 %***
Týden 24 8 % 24 %***

BASDAIb 50
Týden 2 4 % 20 %***
Týden 12 16 % 45 %***
Týden 24 15 % 42 %***
***,** statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 pro všechna srovnání mezi
adalimumabem a placebem v týdnech 2, 12 a a stanovení stupně ankylozující spondylitidy b Bath ankylosing spondylitis disease activity index

Pacienti léčeni přípravkem Hefiya vykazovali signifikantně významnější zlepšení v týdnu 12, které
přetrvávalo až do týdne 24, a to v obou dotaznících SF36 i v ASQoL of Life Questionnaire – dotazník kvality života pacientů s ankylozující spondylitidou
Obdobné tendence dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii AS u 82 dospělých pacientů s aktivní ankylozující
spondylitidou.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích u pacientů s axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu
s vysazením léčby u pacientů s aktivní nr-axSpA, kteří dosáhli remise během otevřené léčby
adalimumabem.

Studie nr-axSpA I

Ve studii nr-axSpA I byl adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden hodnocen u 185 pacientů
ve 12 týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s aktivní
nr-axSpA dostatečné odpovědi nebo netolerovali ≥ 1 NSAID nebo jsou u nich NSAIDs kontraindikovány.

Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů a 146 během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu
dalších 144 týdnů. Výsledky v týdnu 12 prokázaly statisticky signifikantní zlepšení známek a příznaků
aktivní nr-axSpA u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s placebem
Tabulka 13. Účinnost u placebem kontrolované studie nr-axSpA I

odpovědi v týdnu 12
GYRMLWSODFHER
1 = DGDOLPXPDE
1 = ASASa 40 15 % 36 %***
ASAS 20 31 % 52 %**
ASAS 5/6 6 % 31 %***
ASAS částečná remise 5 % 16 %***
BASDAIb 50 15 % 35 %**
ASDASc,d,e -0,3 % -1,0 %***
ASDAS neaktivní onemocnění 4 % 24 %***
hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***
SPARCCh MRI sakroiliakální kloubyd,i -0,6 -3,2**
SPARCC MRI páteřd,j -0,2 -1,8**
a assessment of SpondyloArthritis International Society, stanovení stupně AS
b Bath ankylosing spondylitis disease activity index
c ankylosing spondylitis disease activity score
d průměrná změna od výchozí hodnoty
e n = 91 placebo a n = 87 adalimumab
f vysoce citlivé stanovení C-reaktivního proteinu g n = 73 placebo a n = 70 adalimumab
h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i n = 84 placebo a adlimumab
j n = 82 placebo a n = 85 adalimumab
***, **, * statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 a < 0,05, v tomto pořadí, pro všechna
srovnání mezi adalimumabem a placebem.

V otevřené fázi prodloužené studie bylo zlepšení příznaků a symptomů udrženo při léčbě
adalimumabem do týdne 156.

Inhibice zánětu

U pacientů léčených adalimumabem do týdne 156, resp. týdne 104, bylo udrženo významné zlepšení
příznaků zánětu měřených hs-CRP a MRI u obou sakroiliakálních kloubů a páteře.

Kvalita života a tělesné funkce

Otázka kvality života a tělesných funkcí v závislosti na zdraví byla hodnocena prostřednictvím
dotazníků HAQ-S a SF-36. Adalimumab prokázal statisticky signifikantě vyšší zlepšení v celkovém
skóre HAQ-S a ve skóre tělesných funkcí porovnání výchozího stavu s týdnem 12 v porovnání s placebem. Během otevřené fáze prodloužené
studie bylo udrženo zlepšení kvality života a tělesných funkcí do týdne 156.

Studie nr-axSpA II

673 pacientů s aktivní nr-axSpA s nedostatečnou odpovědí na ≥ 2 NSAID nebo intolerancí či kontraindikací NSAID bylo zařazeno do
otevřené fáze studie nr-axSpA II, během které dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týden po
dobu 28 týdnů. Tito pacienti měli také objektivní průkaz zánětu sakroiliakálních kloubů nebo páteře na
MRI nebo zvýšenou hladinu hs-CRP. Pacienti, kteří dostáhli trvalé remise po dobu nejméně 12 týdnů
buď na pokračování léčby adalimumabem 40 mg každý druhý týden trvání studie 68 týdnůdostávat záchrannou léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu nejméně 12 týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne 68 studie.
Vzplanutí bylo definováno jako ASDAS ≥ 2,1 při dvou po sobě jdoucích návštěvách s odstupem čtyř
týdnů. U většího podílu pacientů na léčbě adalimumabem nedošlo ke vzplanutí onemocnění během
dvojitě zaslepené fáze při porovnání s pacienty na placebu
Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do vzplanutí
ve studii nr-axSpA II
PRAVDĚPODOBNOST, ŽE NEDOJDE KE
VZPLANUTÍ

ý$6 Léčba Placebo Adalimumab ∆ Cenzurovaní

Poznámka: P = placebo
Z 68 pacientůve skupině přiřazené do vysazení léčby, u kterých došlo ke vzplanutí, dokončilo
12 týdnů záchranné léčby adalimumabem 65 pacientů, z nichž 37
Do týdne 68 vykazovali pacienti, kteří byli kontinuálně léčeni adalimumabem, statisticky větší
zlepšení známek a příznaků aktivní nr-axSpA v porovnání s pacienty, kteří byli přiřazeni do vysazení
léčby během dvojitě zaslepené fáze studie
Tabulka 14. Účinnost v placebem kontrolované fázi studie nr-axSpA II

Dvojitě zaslepená
odpověď v týdnu Placebo
N =
DGDOLPXPDE
1 =
ASASa,b 20 47,1 % 70,4 %***
ASASa,b 40 45,8 % 65,8 %***
ASASa částečná remise 26,8 % 42,1 %**
ASDASc neaktivní onemocnění 33,3 % 57,2 %***
Částečné vzplanutíd 64,1 % 40,8 %***
aAssessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
b Výchozí stav je definován jako otevřený výchozí stav, kdy mají pacienti aktivní onemocnění.
cAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Částečné vzplanutí je definováno jako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 při 2 po sobě jdoucích návštěvách.
***, ** Statisticky významné při p < 0,001 a < 0,01, v tomto pořadí, pro všechna srovnání mezi
adalimumabem a placebem.

Psoriatická artritida

Adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden byl studován u pacientů se střední a výraznou
aktivitou psoriatické artritidy ve dvou placebem kontrolovaných studiích PsA I a II. Ve studii PsA I,
která trvala 24 týdnů, bylo léčeno 313 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na nesteroidní
antirevmatika a z nich přibližně 50 % užívalo methotrexát. Ve studii PsA II, která trvala 12 týdnů,
bylo léčeno 100 pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD. V průběhu dokončování obou
studií bylo 383 pacientů zahrnuto do otevřené prodloužené fáze studie, kdy používali 40 mg
adalimumabu každý druhý týden.

Pro malý počet studovaných pacientů s psoriatickou artropatií podobnou ankylozující spondylitidě
nejsou k dispozici dostatečné důkazy o účinnosti adalimumabu.

Tabulka 15. Odpověď ACR v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriatickou
artritidou
studie PsA I studie PsA II
odpověď placebo
n = adalimumab
n = placebo
n = adalimumab
n = ACR 20
14 %

58 %***

㄀㘀
TýdenACRTýdenTýdenACRTýdenTýden⨀⨪* p < 0,05 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem
N/A neuplatňuje se

ACR odpověď ve studii PsA I byla obdobná při současné léčbě methotrexátem jako odpověď bez
léčby touto látkou.
ACR odpovědi přetrvávaly v otevřené prodloužené fázi studie po dobu 136 týdnů.

Radiografické změny byly hodnoceny ve studii s psoriatickou artritidou. Radiografie rukou, zápěstí a
chodidel byly provedeny ve výchozím stavu a v týdnu 24 v průběhu dvojitě zaslepeného období, kdy
pacienti používali buď adalimumab nebo placebo a poté v týdnu 48, kdy všichni pacienti přešli do
otevřené fáze a používali adalimumab. Bylo použito modifikované celkové Sharpovo skóre které zahrnovalo distální interfalangeální klouby revmatoidní artritidy
Léčba adalimumabem snížila, v porovnání s léčbou placebem, rychlost progrese poškození periferních
kloubů, jež bylo měřeno jako změna oproti výchozímu mTSS léčené placebem týdnu 48
Ze subjektů bez radiografické progrese oproti výchozímu stavu do týdne 48 adalimumabem, 84 % nadále nevykazovalo radiografickou progresi v průběhu 144 týdnů léčby.
Pacienti léčení adalimumabem vykazovali statisticky signifikantní zlepšení fyzických funkcí
hodnocených jako HAQ a Short Term Health Survey Zlepšení fyzických funkcí pokračovalo v průběhu otevřené prodloužené fáze studie až do týdne 136.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla studována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou
psoriázou kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích.
73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu
nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také studována u dospělých pacientů se
středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a současně s psoriázou na rukou a/nebo chodidlech,
kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu, v randomizované, dvojitě zaslepené studii studie III
Psoriatická studie I pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý
týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli
odpovědi alespoň PASI 75 postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých
přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A,
byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po
dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a
výchozí skóre Physician’s Global Assessment sledovaných subjektů
Psoriatická studie II methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která
se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg
adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden dávcetéto 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v
týdnu 8 a/nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné
PASI skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“
Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli
zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu
dalších 108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu
Tabulka 16. Studie Ps I
SODFHER
1adalimumab 40 mg každý
druhý týden
N = n ≥ PASI 75aPASI 100 3 PGA: čistý/minimálníb S 0,001, DGDOLPXPDE YV
Tabulka 17. Studie Ps II
placebo
N = n MTX
N = n adalimumab 40 mg každý
druhý týden
N = n ≥ PASI 75PASI 100 1 PGA: čistý/minimálníb p < 0,001, adalimumab vs. methotrexát
c p < 0,01, adalimumab vs. placebo
d S 0,05, DGDOLPXPDE YV
V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni
na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým
vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33adalimumabem, p < 0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po
re- randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %
pacientů
Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě
adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené prodloužené fáze
studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby pacientů jasné nebo minimální úrovně odpovědi v PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo stejné úrovně
v PGA. V analýzách, v nichž byli všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích
účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšování dávky, považováni za
neodpovídající na léčbu, bylo u těchto pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby
případě PASI 75 a 55,7 % u PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl
adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy
vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu přibližně 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby.
Celkem 76,5 % pacientů po 16 týdnech léčby jasnou nebo minimální úroveň odpovědi v PGA, bez ohledu na to, zda se u nich v
průběhu období, kdy byl lék vysazen, objevil relaps [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsupodobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby. Významné zlepšení v
týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem prokázáno v DLQI fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené prodloužené studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka
zvýšena ze 40 mg každý druhý týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi
PASI 75 celkem 26,4 % pacientů
Psoriatická studie III u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukou
a/nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala
dávka 40 mg každý druhý týden dobu 16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla
PGA skóre srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo
Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých
pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu
následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fází léčby adalimumabem po následujících 26 týdnů. Hodnocení
psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity Index“ Assessment of Fingernail Psoriasis“ Léčba přípravkem Hefiya byla prospěšná u pacientů s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže

Tabulka 18. Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

primární cílový
parametr
Týdenkontrolovaná
Týdenkontrolovaná
Týdenotevřená
placeboN = adalimumab
㐀　druhý týden
NplaceboN = adalimumab
㐰druhý týden
N㐰druhý týden
N≥ mNAPSIPGAčistý/minimální a
≥ 2stupňové zlepšení
2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3URFHQWXiOQtFHONRYpPQHKW$-7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,a S 0,001, DGDOLPXPDE YV
U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve
srovnání s placebem v DLQI.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích a v otevřené prodloužené studii u dospělých pacientů se středně
těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa nedostatečnou odpověď na nejméně 3 měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii
HS-I a HS-II měli stupeň onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley s nejméně 3 abscesy nebo
zánětlivými ložisky.

Studie HS-I dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v
týdnu 2 a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. Během studie nebyla dovolena současná
léčba antibiotiky. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně
randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35fázi A randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab 40 mg jednou
týdně.

Studie HS-II dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu
a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. 19,3 % pacientů kontinuálně pokračovalo
během studie v perorální antibiotické léčbě. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A
adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.

Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I a HS-II, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené fáze
prodloužené studie, ve které byl adalimumab 40 mg podáván jednou týdně. Průměrná expozice v celé
populaci užívající adalimumab byla 762 dnů. Ve všech 3 studiích pacienti denně prováděli lokální
antiseptické ošetření.

Klinická odpověď

Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byly posuzovány za použití
klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ celkovém počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí
s výtokem proti výchozím hodnotámčíselné škály hodnotou 3 nebo větší na 11 bodové škále.

V týdnu 12 dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem
versus placebo. V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní
snížení bolesti kůže spojené s HS počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Tabulka 19. Výsledky účinnosti v týdnu 12, Studie HS I a II

+6SODFHER
DGDOLPXPDEMHGQRXDGDOLPXPDEMHGQRXklinická odpověď
„hidradenitis suppurativa
clinical response“ N㐀　N㘀㐀NN≥NNN㐀⨀⨀⨪a u všech randomizovaných pacientů.
b u pacientů s výchozí hodnotou bolesti kůže spojené s HS ≥ 3, na podkladě číselné škály 0–10;
= žádná bolest kůže,
Léčba adalimumabem 40 mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů a píštělí
s výtokem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních 12 týdnů trvání
studie HS-I a HS-II, ve srovnání s pacienty ve skupině s adalimumabem, pocítila zhoršení abscesů

Větší zlepšení v týdnu 12 oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebem bylo demonstrováno
v kvalitě života týkající se zdraví a specificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality
života s léčivým přípravkem, dle měření Dotazníku spokojenosti s léčbou Questionnaire – medication, TSQM; Studie HS-I a HS-IIsouhrnu tělesných komponent
U pacientů s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně v týdnu 12 byla
hodnota HiSCR v týdnu 36 větší u pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem jednou týdně,
než u pacientů, u kterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo u kterých
byla léčba přerušena
Tabulka 20. Podíl pacientůa, kteří dosáhli HiSCRb v týdnech 24 a 36 po
opětovném přeřazení z léčby adalimumabem týdně v týdnu
SODFHER
XNRQþHQt
OpþE\
1NDåGê1jednou týdně
N = TýdenTýdenjednou týdně po 12 týdnech léčby.
b u pacientů vyhovujících kritériím stanoveným v protokolu pro ztrátu
odpovědi nebo žádné zlepšení bylo požadováno vyřazení ze studie a byli
započteni jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu.

U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu v týdnu 12 a kteří dostávali kontinuálně
léčbu adalimumabem jednou týdně, byla v týdnu 48 hodnota HiSCR 68,3 % a v týdnu 96 byla 65,1 %.
Při dlouhodobější léčbě adalimumabem v dávce 40 mg jednou týdně po dobu 96 týdnů nebyly
identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

U pacientů, u kterých byla léčba adalimumabem přerušena v týdnu 12 ve studiích HS-I a HS-II, se
hodnoty HiSCR 12 týdnů po opětovném nasazení adalimumabu 40 mg jednou týdně vrátily na úroveň
podobnou té, která byla pozorována před vysazením
Crohnova choroba

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné
podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,
přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léčivých přípravků.

Indukce klinické remise TNF- antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v
týdnech 0 a 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v
týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II
bylo 325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab,
randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v
týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a 2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií
vyřazení, a proto nebyli dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti
randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo
placebo při celkové délce trvání studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědí na léčbu v
týdnu 4 odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Indukce remise a četnost odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí Tabulka 21.

Tabulka 21. Indukce klinické remise a odpovědí

VWXGLHLQIOL[LPDEHP
VWXGLHLQIOL[LPDEHP
SODFHER
1 = adalimumab
80/40 mg
N =
DGDOLPXPDE
160/80 mg
N = SODFHER
1 = adalimumab
160/80 mg
N =
Týden 4
klinická remise 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
klinická
odpověď
Všechny hodnoty p slouží k párovému srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
* p < 0,** p < 0,
U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do
týdne 8 pozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině
se 160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %
už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise a počty odpovídajících pacientů jsou
uvedeny v Tabulce 22. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí
expozici TNF antagonistům.

Počet hospitalizací a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 22. Přetrvávání klinické remise a odpovědi

SODFHER DGDOLPXPDEGiYFHdruhý týden
DGDOLPXPDEGiYFHTýden 26 N = 170 N = 172 N = pacienti v remisi bez užívání
steroidů po dobu ≥ Týden 56 N = 170 N = 172 N = pacienti v remisi bez užívání
steroidů po dobu ≥ 㔀⨪** p < 0,02 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
a u těch, kteří užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v
týdnu 12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 30 % pacientů, jež dostávali
placebo. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4 profitují
z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po 12 týdnu nevedla k významně více
odpovědím
117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III
pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z
těchto 117 a 189 z těchto 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď přetrvávala u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících
adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve
specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené
adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Ulcerózní kolitida

Bezpečnost a účinnost vícenásobného podání adalimumabu byla ověřena u dospělých pacientů se
středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou podskóre od 2 do 3
Ve studii UC-I bylo zařazeno 390 pacientů v minulosti antagonisty TNF neléčených byli randomizováni do skupin, kdy jim bylo podáváno buď placebo v týdnu 0 a 2 a 160 mg
adalimumabu v týdnu 0 a následně 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg adalimumabu v týdnu 0 a následně
40 mg v týdnu 2. Po týdnu 2 dostávali pacienti v obou ramenech s adalimumabem dávku 40 mg každý
druhý týden. Klinická remise týdnu 8.

Ve studii UC-II dostávalo 248 pacientů dávku 160 mg adalimumabu v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a
následně 40 mg každý druhý týden a 246 pacientů dostávalo placebo. U klinických výsledků byla
hodnocena indukce remise v týdnu 8 a přetrvávání remise do týdne 52.

Pacienti, u nichž byla léčba zahájena dávkou 160/80 mg adalimumabu, dosáhli klinické remise v
týdnu 8 v signifikantně vyšším procentu v porovnání s placebem, a to jak ve studii UC-I, kde remise
dosáhlo 18 % pacientů léčených adalimumabem versus 9 % pacientů léčených placebem tak ve studii UC-II, kde remise dosáhlo 17 % pacientů léčených adalimumabem versus 9% pacientů
léčených placebem přípravek Hefiya a kteří dosáhli remise v týdnu 8, bylo dosaženo remise i v týdnu 52.

Výsledky z celé populace studie UC-II jsou zobrazeny v Tabulce 23.

Tabulka 23. Odpovědi, remise a slizniční hojení ve studii UC-II

SODFHERNDåGêTýden 52 1klinická remise 9 % 17 %*
slizniční hojení 15 % 25 %*
remise bez steroidů po ≥ 90 dnía 6 % 13 %*
1Týden 8 a 52
udržení odpovědi 12 % 24 %**
udržení remise 4 % 8 %*
udržení slizničního hojení 11 % 19 %*
klinická remise je definována jako Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1;
klinická odpověď je snížení oproti výchozímu stavu v Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % plus snížení
subskóre rektálního krvácení [RBS] ≥ 1 nebo absolutního RBS 0 nebo 1;
* p < 0,05 párovné porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo
** p < 0,001 párovné porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo
a z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy

Z pacientů, u kterých existovala odpověď v týdnu 8, došlo u 47 % k odpovědi, 29 % bylo v remisi,
u 41 % došlo ke slizničnímu hojení a 20 % bylo v remisi bez steroidů ≥ 90 dnů v týdnu 52.

Přibližně u 40 % pacientů ve studii UC-II selhala dřívější anti-TNF léčba infliximabem. Účinnost
adalimumabu u těchto pacientů byla snížena v porovnání s anti-TNF naivními pacienty. Mezi
pacienty, u nichž selhala předchozí anti-TNF terapie, dosáhly v týdnu 52 remise 3 % pacientů na
placebu a 10 % pacientů na adalimumabu.

Pacienti ve studiích UC-I a UC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie
částečného Mayo skóre.

Míra hospitalizace

Během 52 týdnů studií UC-I a UC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin a
hospitalizace z důvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání s placebem. Počet
hospitalizací ze všech příčin v léčebné skupině adalimumabu bylo 0,18 na pacienta a rok, vs. 0,26 na
pacienta a rok ve skupině placeba a odpovídající počty hospitalizací z důvodu UC byly 0,12 na
pacienta a rok vs. 0,22 na pacienta a rok.

Kvalita života

Ve studii UC-II vedla léčba adalimumabem ke zlepšení v IBDQ skóre Questionnaire
Uveitida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální
a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za
dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho
nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy
dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného
harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí
chronickou terapii kortikosteroidy podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby
bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo
zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk v přední komoře sklivci
Pacienti, kteří dokončili studie UV I a UV II, byli vhodní k zařazení do nekontrolovaného
dlouhodobého prodloužení studie s původně plánovanou délkou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli
používat hodnocený léčivý přípravek po týdnu 78 až do doby, než byl k dispozici adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů léčených
adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem
Tabulka 24. Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

analýza
léčba
NN střední doba do
selhání HRapro HRa
p KRGQRWDE
GREDprimární analýza placebo 107 84 adalimumab 110 60 primární analýza placebo 111 61 adalimumab 115 45 UV IIzaznamenáno v době ukončení.
a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik faktorem, jako je léčba.
b 2stranná P hodnota z log rank testu.
c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových subjektů.

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později

ČAS Studie UV I Léčba Placebo Adalimumab

ČAS Studie UV II Léčba Placebo Adalimumab

Poznámka: P# = placebo riziku
Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání s
placebem u každého důvodu selhání terapie. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné
rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 subjektů zařazených do nekontrolovaného dlouhodobého prodloužení studií UV I a UV II
bylo 60 subjektů považováno za nezpůsobilé diabetické retinopatie, v důsledku operace katarakty nebo vitrektomieanalýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů pokračovalo 269 hodnotitelných pacientů otevřené léčbě adalimumabem do 78. týdne. Na základě sledování pozorovaných dat
bylo 216 stupeň ≤ 0,5+klidovém stavu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela u 88,6 % očí v týdnu 78. Údaje po týdnu 78 byly obecně v souladu s těmito výsledky, ale počet
zařazených subjektů po této době klesl. Celkově z pacientů, kteří ukončili studii, ji 18 % ukončilo z
důvodu nežádoucích příhod a 8 % v důsledku nedostatečné odpovědi na léčbu adalimumabem.

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY
Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za
pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii
UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně u zraku, bolesti oka, vidění na
blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II všeobecně u zraku a duševního zdraví.
Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UV I pozorováno u barevného vidění a
ve studii UV II u barevného vidění, periferního vidění a vidění na blízko.

Imunogenita

Během léčby adalimumabem se mohou vyvinout protilátky proti adalimumabu.
Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností
adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků
neexistuje žádná zjevná korelace.

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost a účinnost adalimumabi byla hodnocena ve dvou studiích polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly různými
typy výskytu JIA oligartritida
pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii paralelních skupin u 171 dětí úvodní fázi pacienty léčené MTX byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen minimálně dva týdny před zahájením léčby
sledovaným přípravkem. Pacienti, kteří zůstali na stabilních dávkách NSAID a prednisonu
24 mg/m2 až do maxima 40 mg adalimumabu každé dva týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů
podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální, střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI
fáze studie je znázorněna v Tabulce 25.

Tabulka 25. Distribuce pacientů podle věku a dávky adalimumabu podávané v průběhu OL LI
fáze

Skupina dle věku Počet pacientů ve výchozím stavu
n Minimální, střední a maximální
dávka
až 7 let 31 až 12 let 71 13 až 17 let 69
Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém k randomizaci do dvojitě zaslepené do maximální dávky 40 mg, či placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do doby
vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jako zhoršení o ≥ 30 % v porovnání
s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 aktivních kloubů
a zlepšení o > 30 % u ne více než 1 ze 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění
byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 26. Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

Skupina MTX Bez MTX
Fáze
OL-LI 16 týdnů
Odpovědi Ped ACR
30 94,1 % Výsledky účinnosti
Dvojitě zaslepených týdnů
adalimumab /MTX
Placebo/MTX
adalimumab
Placebo
Vzplanutí onemocnění
na konci 32 týdnůa
㌶Ⰰ43,3 %
71,4 %
Medián doby do
vzplanutí onemocnění
> 32 týdnů 20 týdnů > 32 týdnů 14 týdnů

a Odpovědi Ped ACR 30/50/70 v týdnu 48 byly významně vyšší než ty u pacientů léčených placebem
b p = 0,c p = 0,
Mezi těmi, jež dosáhli odpovědi v týdnu 16 udržovány na hodnotách 30/50/70/90 po dobu až šesti let u těch pacientů, jež byli léčeni
adalimumabem po celou dobu studie. Krom toho všech 19 subjektů, z nichž 11 bylo při zahájení studie
ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byly odpovědi obecně lepší a u menšího množství pacientů došlo k vývinu protilátek, pokud
byli léčeni kombinací adalimumabu a MTX ve srovnání s monoterapií adalimumabem. Uvážíme-li
tyto výsledky, doporučuje se, aby byl přípravek Hefiya používán v kombinaci s MTX a v monoterapii
jen u těch pacientů, u nichž není užití MTX vhodné
pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické otevřené studii se 32 dětmi věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a více s tělesnou hmotností < 15 kgtěžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m2 tělesného povrchu až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekcí po dobu 24 týdnů. V průběhu
studie užívala většina subjektů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno
užívání kortikosteroidů nebo NSAID.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % subjektů
a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % subjektů. Poměr subjektů s odpovědí PedACR
50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr subjektů s touto odpovědí v týdnu 24 byl
83,3 %/73,3 %/36,7 %. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30 v týdnu 24 celou dobu studie. Celkově bylo 20 subjektů léčeno po dobu 60 týdnů nebo déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m2 tělesného povrchu adalimumab do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po
dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období 24 mg/m2 BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu
do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních
kloubů s artritidou a/nebo citlivost62,6 % 11,6 % aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné,
u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst
s entesitidou, počet citlivých kloubů
Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou PGA ≥ 4 nebo > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi tenkými lézemi nebo PASI ≥ 20 nebo ≥ s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidelna lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden každý druhý týden dávky 25 mgrandomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každý druhý týden nebo
methotrexát.

Tabulka 27. Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy u pediatrických pacientů

týden
n = 38
PASI 75bb P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c P = 0,083, DGDOLPXPDE 0,8 PJNJ
Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden po dobu dalších týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako v předchozí dvojitě
zaslepené fázi: odpověď PASI 75 byla u 78,9 % u 52,6 %
V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu
dalších 52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících

U dospívajících pacientů s HS nejsou k dispozici žádné klinické studie u adalimumabu. Účinnost
adalimumabu v léčbě dospívajících pacientů s HS je predikována na základě prokázané účinnosti
a vztahu expozice-odpověď u dospělých pacientů s HS a pravděpodobnosti, že průběh onemocnění,
patofyziologie a účinky léku budou značně podobné jako u dospělých se stejnými úrovněmi expozice.
Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu u dospívající populace s HS vychází z bezpečnostního
profilu adalimumabu napříč indikacemi jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů při podobných
nebo častějších dávkách
Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,
zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na
tělesné hmotnosti pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby tato kritéria: musela u nich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby imunomodulátorůinfliximab.

Všechny subjekty dostaly v otevřené fázi úvodní dávku v závislosti na jejich výchozí tělesné
hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u subjektů ≥ 40 kg a 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu
u subjektů < 40 kg.

V týdnu 4 byly subjekty randomizovány v poměru 1:1 v závislosti na jejich tělesné hmotnosti v daném
čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená dávka, nebo dávka standardní, jak je
patrno v Tabulce 28.

Tabulka 28. Režim udržovací dávky

Hmotnost pacienta Snížená dávka Standardní dávka
<≥ 40
Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤ 10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentován v tabulce 30.

Tabulka 29. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou
PCDAI klinická remise a odpověď

Standardní dávka
40/20 mg každý druhý
týden
n = 93
6QtåHQi20/10 mg každý druhý
týden
n =
37êGHQKlinická remise 38,7 % 28,4 % 0,Klinická odpověď 59,1 % 48,4 % 0,7êGHQKlinická remise 33,3 % 23,2 % 0,Klinická odpověď 41,9 % 28,4 % 0,* p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Tabulka 30. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou
Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

Standardní dávka
40/20 mg každý druhý
týden
Snížená dávka
20/10 mg každý druhý
týden
P hodnota1
9\VD]HQtTýden 26 84,8 % 65,8 % 0,Týden 52 69,7 % 60,5 % 0,9\VD]HQtTýden 52 30,0 % 29,8 % 0,5HPLVHTýden 26 46,7 % 38,1 % 0,Týden 52 40,0 % 23,8 % 0,1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou
Léčba imunosupresivy může být vysazena teprve až v týdnu 26 dle úsudku investigátora, pokud
subjekt splňuje kritéria považovaná za odpověď
Přetrvávání uzavření všech píštělí po dobu 2 po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozím stavu
secernující

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická
remise u 74% klinická odpověď podle PCDAI.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u 93 pediatrických pacientů ve věku od 5 do 17 let se středně těžkou až těžkou
ulcerózní kolitidou odečtenou endoskopiíV této studii u přibližně 16 % pacientů selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali
kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu 4 začít svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.

V indukčním období studie bylo randomizováno 77 pacientů v poměru 3:2 k užívání dvojitě zaslepené
léčby adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg 160 mgdostávaly 0,6 mg/kg zbývajících 16 pacientů zařazených do indukčního období otevřenou léčbu adalimumabem v indukční
dávce 2,4 mg/kg v týdnu 2.

V týdnu 8 bylo 62 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď na parciálním Mayo skóre definováno jako pokles PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotědo dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem s dávkou 0,6 mg/kg každý týden nebo udržovací dávkou 0,6 mg/kg změnou designu studie bylo dalších 12 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle PMS,
randomizováno k užívání placeba, ale nebyli zahrnuti do potvrzující analýzy účinnosti.

Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o 3 body s PMS 5 až 6 v týdnu 8
Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí nemoci v týdnu 12 nebo později, byli randomizováni do
skupiny, která dostávala opětovně indukční dávku 2,4 mg/kg 0,6 mg/kg dávky.

Výsledky hodnocení účinnosti

Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS PMS ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1skórekteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS v týdnu 8.

Míry klinické remise podle PMS v týdnu 8 u pacientů v každé z dvojitě zaslepených indukčních
skupin adalimumabu jsou shrnuty v tabulce 31.

Tabulka 31. Klinická remise podle PMS po 8 týdnech

AdalimumabaMaximálně 160 mg v týdnu
0/placebo v týdnu 1
n = $GDOLPXPDEE, c
Maximálně 160 mg v týdnech 0 a n = Klinická remise80 mgv týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg Pozn. 1:Pozn. 2:parametr
V týdnu 52 byly klinická remise podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická odpověď podle
FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, zhojení sliznice u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická remise podle FMS u pacientů s remisí v týdnu 8 a podíl
subjektů v remisi bez kortikosteroidů podle FMS v týdnu 8 hodnoceny u pacientů, kteří dostávali
adalimumab v dvojitě zaslepené maximální udržovací dávce 40 mg jednou za dva týdny a maximální udržovací dávce 40 mg každý týden
Tabulka 32. Výsledky účinnosti po 52 týdnech

Adalimumaba
Maximálně 40 mg jednou za
dva týdny
n = Adalimumabb
Maximálně 40 mg jednou
týdně
n = Klinická remise usKlinická odpověď us
Adalimumaba
Maximálně 40 mg jednou za
dva týdny
n = Adalimumabb
Maximálně 40 mg jednou
týdně
n = Zhojení sliznice usKlinická remise usRemise bez kortikosteroidů
v týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s 306a Adalimumab 　ⰶbcPozn.: Pacienti sudržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v WêGQX
Mezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity
pediatrické ulcerózní kolitidy hodnotě
Tabulka 33. Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI
Maximálně 160 mg v týdnu 0/
placebo v týdnu n = $GDOLPXPDEEF
0D[LPiOQv týdnech 0 a 1
n = Klinická remise podle PUCAI 10/30 Klinická odpověď podle PUCAI 15/30 7êGHQ$GDOLPXPDEG
0D[LPiOQza dva týdny
n = $GDOLPXPDEH
0D[LPiOQtýdně
n = Klinická remise podle PUCAI
v týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s 30.OLQLFNiY týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s 30a $GDOLPXPDEPD[LPiOQt80 mgc Nezahrnuje nezaslepenou indukční dávku adalimumabu 2,4 mg/kg v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg d Adalimumab 0,6 mg/kg e Adalimumab 0,6 mg/kg
Pozn. 1: Obě indukční skupiny dostávaly 0,6 mg/kg Pozn. 2: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 8 byli považováni za pacienty, kteří nesplnili cílové
parametry
Pozn. 3: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční nebo
udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v WêGQX
Z pacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční
léčbu, dosáhlo 2/6
Kvalita života

U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení v parametrech
kvality života
U skupin léčených adalimumabem vysokou udržovací dávkou maximálně 40 mg bylo pozorováno klinicky významné zvýšení
Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s neinfekční přední uveitidou
související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali
buď placebo, nebo 20 mg adalimumabu adalimumabu dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo
zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních
komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžně podávaného léčivého
přípravku a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem P < 0,0001 z log rank testuzatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem,
protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko
selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak je uvedeno podle hodnoty poměru rizik
Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických
pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST
SELHÁNÍ
LÉČBY

ý$6 Léčba Placebo Adalimumab
Poznámka: P = Placebo