Halaven Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Eribulin mesylát je inhibitor dynamiky mikrotubulů patřící mezi cytostatika do skupiny halichondrinů.
Jde o strukturně zjednodušený syntetický analog halichondrinu B, přirozeného produktu izolovaného z
mořské houby rodu Halichondria okadai.

Eribulin inhibuje fázi růstu mikrotubulů, aniž by ovlivňoval jejich fázi zkracování a izoluje tubulin do
neproduktivních celků. Eribulin své účinky uplatňuje prostřednictvím antimitotického mechanismu na
bázi tubulinů, který vede k bloku v G2/M buněčného cyklu, narušení dělicího vřeténka, a nakonec také
k apoptotické smrti buňky po delší a nevratné blokádě mitózy.

Klinická účinnost

Karcinom prsu

Účinnost přípravku HALAVEN u karcinomu prsu podporují především dvě randomizované
srovnávací studie fáze 3.
762 pacientů v pivotní studii EMBRACE fáze 3 metastazující karcinom prsu, nebo v minulosti podstoupili minimálně dva a maximálně pět
chemoterapeutických režimů, včetně antracyklinového a taxanového kontraindikoványrežimu zhoršit. Stav HER2 pacientů byl: 16,1 % pozitivní, 74,2 % negativní a 9,7 % není známo,
zatímco 18,9 % bylo trojitě negativní. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1. Dostávali buď
přípravek HALAVEN, nebo léčbu dle rozhodnutí lékaře kterou tvořila z 97 % chemoterapie % antracyklin, 10 % jiná chemoterapieStudie splnila svůj primární cílový ukazatel s výsledkem celkového přežití, který byl statisticky
významně lepší u skupiny eribulinu ve srovnání se skupinou TPC v 55 % případů.
Tento výsledek potvrdila aktualizovaná celková analýza přežití provedená v 77 % případů.

Studie 305 – aktualizované celkové přežití
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH PACIENTŮ


1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0
TPC 254 178 106 61 26 5 0

Dle nezávislé kontroly činil medián doby přežití bez progrese 3,7 měsíců u eribulinu ve srovnání s 2,2 měsíci v rameni s TPC 1,048; p = 0,137dle kritérií RECIST 12,2 % srovnání se 4,7 %
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů refrakterních k léčbě
taxany, tak také u skupiny nerefrakterních pacientů. U aktualizovaného celkového přežití činil poměr
rizika eribulinu oproti TPC 0,90 léčbě taxany a 0,73
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů dosud neléčených
kapecitabinem, tak také u skupiny pacientů již léčených kapecitabinem. Analýza aktualizovaného
celkového přežití vykazovala benefit v přežití u skupiny eribulinu ve srovnání s TPC, a to jak u
pacientů již dříve léčených kapecitabinem s poměrem rizika 0,787 pacientů dosud neléčených kapecitabinem s odpovídajícím poměrem rizika 0,865 1,233
Druhá studie fáze 3 v časnější fázi léčby metastazujícího karcinomu prsu, studie 301, byla otevřená,
randomizovaná studie u pacientů prsu, která zkoumala účinnost monoterapie přípravkem HALAVEN ve srovnání s monoterapií
kapecitabinem z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese jako společných primárních cílových
ukazatelů. Pacienti dříve podstoupili až tři chemoterapeutické režimy, zahrnující jak antracyklin, tak
taxan, a maximálně dva kvůli pokročilému onemocnění. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dříve
podstoupili 0, 1 nebo 2 chemoterapie kvůli metastazujícímu karcinomu prsu, bylo 20,0 %, 52,0 %,
resp. 27,2 %. Stav HER2 pacientů byl: 15,3 % pozitivní, 68,5 % negativní a 16,2 % není známo,
zatímco 25,8 % pacientů bylo trojitě negativních.

Parametr účinnosti HALAVEN
TPC
Celkové přežití
Počet případů 386 Medián Nominální hodnota p
0,014b
aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu a dřívější léčby kapecitabinem.
Léčba dle rozhodnutí lékaře
HALAVEN
Studie 301 – Celkové přežití
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ


1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 554                99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 Kapecitabin 548                 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1
Přežití bez progrese hodnocené nezávislou kontrolou bylo u eribulinu a kapecitabinu podobné,
s mediány 4,1 měsíců oproti 4,2 měsícům odpověď hodnocená nezávislou kontrolou byla u eribulinu a kapecitabinu také podobná; 11,0 % CI: 8,5; 13,9
Níže je uvedeno celkové přežití u pacientů HER2 negativních a HER2 pozitivních ve skupině
s eribulinem a v kontrolní skupině ve studii 301 a studii 305:

Parametr účinnosti Studie 305 Aktualizované celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 285 151 66 Medián v měsících 13,4 10,5 11,8 8,9
Poměr rizik Hodnota p Parametr účinnosti Studie 301 Celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 296 316 73 Medián v měsících 15,9 13,5 14,3 17,1
Poměr rizik Hodnota p Poznámka: Souběžná léčba anti-HER2 nebyla součástí studie 305 a studie 301.

Kapecitabin
HALAVEN
Parametr účinnosti Celkové přežití v ITT populaci
HALAVEN Počet případů 446 Medián Hodnota p aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu
Liposarkom

Účinnost eribulinu u liposarkomu podporuje pivotní studie fáze 3 zaměřená na sarkom Pacienti v této studii měkké tkáně jednoho ze dvou podtypů – leiomyosarkom nebo liposarkom. Pacienti v minulosti
podstoupili minimálně dva chemoterapeutické režimy, z nichž jeden musel být antracyklinový nebyl kontraindikován
Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Pacienti
byli randomizováni v poměru 1:1. Dostávali buď eribulin 1,23 mg/m2 v 1. a 8. den 21denního cyklu,
nebo dakarbazin 850 mg/m2, 1000 mg/m2 nebo 1200 mg/m2 randomizací
Ve studii 309 bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů
randomizovaných do ramene s eribulinem v porovnání s kontrolním ramenem. To představovalo
zlepšení mediánu celkového přežití o 2 měsíce v porovnání s 11,5 měsíce u pacientů léčených dakarbazinemléčebnými rameny zjištěn žádný významný rozdíl v přežití bez progrese nebo celkové odpovědi.

Léčebné účinky eribulinu byly omezeny na pacienty s liposarkomem myxoidním/z okrouhlých buněk a 18 % pleomorfním ve studii 309analýz celkového přežití a přežití bez progrese podle podskupin. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti
mezi eribulinem a dakarbazinem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím leiomyosarkomem.

Studie 309
Podskupina liposarkomu
Studie Podskupina
leiomyosarkomu
Studie ITT populace
HALAVEN
'DNDUED]LQ
Q+$/$9Q'DNDUED]LQ
Q+$/$9Q'DNDUED]LQ
Q&HONRYpPočet případů 52 63 124 118 176 Medián
v měsících 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0006 0,5730 0,Přežití bez progrese
Počet případů 57 59 140 129 197 Medián
v měsících 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0015 0,5848 0,
Studie 309 – Celkové přežití v podskupině s liposarkomem

PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ



Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 Dakarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0
Studie 309 –Přežití bez progrese v podskupině s liposarkomem

PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
 
 
 
Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 Dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0
Pediatrická populace

Karcinom prsu
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s eribulinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu u dětí viz bod 4.2HALAVEN
Da䡁䰀䅖䔀一 
Da
Sarkom měkkých tkání

Účinnost eribulinu byla hodnocena, ale ne stanovena ve třech otevřených studiích:

Studie 113 byla otevřená multicentrická studie fáze 1 pro stanovení dávky, která hodnotila eribulin
u pediatrických pacientů s refrakterními nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak
s výjimkou nádorů CNS. Do studie bylo zařazeno a bylo v ní léčeno celkem 22 pediatrických pacientů
cyklu se třemi úrovněmi dávek doporučená dávka fáze 2
Studie 223 byla otevřená multicentrická studie fáze 2, která hodnotila bezpečnost a předběžnou
aktivitu eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterním nebo rekurentním rhabdomyosarkomem
studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů eribulinem v dávce 1,23 mg/m2 intravenózně 1. a 8. den 21denního cyklu Žádný pacient nedosáhl potvrzené částečné odpovědi
Studie 213 byla otevřená multicentrická studie fáze 1/2, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost
a účinnost eribulinu v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem u pediatrických pacientů
s relabujícími/refrakterními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů CNS a zhodnotit účinnost kombinované léčby u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními RMS,
NRSTS a EWS pacientů. Ve fázi 1 bylo zařazeno a léčeno 13 pediatrických pacientů RP2D byla stanovena jako eribulin v dávce 1,23 mg/m2 1. a 8. den s irinotekan-hydrochloridem
v dávce 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu. Ve fázi 2 bylo zařazeno 27 pediatrických pacientů
pacientovi v každé z kohort s histologií RMS, NRSTS a EWS11,1 %.

Ve třech pediatrických studiích nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály vzhledem k malým populacím pacientů však nelze vyvozovat žádné pevné závěry.