HALAVEN - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Halaven
Generikum: eribulinÚčinná látka: eribulin-mesilÁt
ATC skupina: L01XX41 - eribulin
Obsah účinných látek: 0,44MG/ML
Balení: Injekční lahvička
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
Jeden mililitr obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,44 mg.
Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,88 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Injekční roztok
Čirý, bezbarvý vodný roztok.
Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím karcinomem prsu, jejichž stav se zhoršil po nejméně jednom chemoterapeutickém
režimu zaměřeném na pokročilé onemocnění antracyklin a taxan buď jako adjuvantní léčbu nebo jako léčbu metastazujícího onemocnění, s
výjimkou případů, kdy u pacientů nebyla léčba těmito přípravky vhodná.
Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným liposarkomem,
kteří již podstoupili léčbu obsahující antracyklin vhodná
Přípravek HALAVEN má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s náležitým
používáním léčby proti rakovině. Má ho podávat pouze náležitě kvalifikovaný zdravotnický
pracovník.
Dávkování
Doporučená dávka eribulinu v podobě roztoku k přímému použití je 1,23 mg/m2, který je nutné
podávat intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den každého 21denního cyklu.
Poznámka:
V EU se doporučená dávka vztahuje k bázi léčivé látky se má pacientovi podávat, musí vycházet z koncentrace roztoku k přímému použití, který obsahuje
0,44 mg/ml eribulinu a z doporučené dávky 1,23 mg/m2. Doporučená snížení dávky uvedená níže jsou
rovněž uvedena jako dávka eribulinu, která má být podána, na základě koncentrace roztoku k přímému
použití.
V pivotních studiích, v odpovídajících publikacích a v některých dalších oblastech, např. ve
Spojených státech amerických a ve Švýcarsku, vychází doporučená dávka z obsahu ve formě soli
Pacienti mohou mít nauzeu či zvracení. Má být zvážena antiemetická profylaxe včetně kortikoidů.
Odložení podání dávky v průběhu léčby
Podání přípravku HALAVEN v 1. den nebo 8. den je nutné odložit, platí-li kterýkoli z následujících
bodů:
- Absolutní počet neutrofilů - Krevní destičky < 75 x 109/l
- Nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4.
Snížení dávky v průběhu léčby
Doporučení týkající se snížení dávky pro opakovanou léčbu jsou uvedena v následující tabulce.
Doporučená snížení dávky
Nežádoucí účinek po předchozím podání přípravku
HALAVEN
Doporučená dávka
eribulinu
Hematologický:
Absolutní počet neutrofilů než 7 dní
0,97 mg/m
Absolutní počet neutrofilů horečkou nebo infekcí
. U H Y Q t . U H Y Q t krvácením nebo požadavkem na transfuzi krve nebo krevních
destiček
Nehematologický:
Jakýkoli stupeĖ 3 nebo 4 v předchozím cyklu
Opětovný výskyt jakýchkoli hematologických či
nehematologických nežádoucích účinků dle výše uvedených
specifikací
I při snížení dávky na 0,97 mg/m2 mg/m
I při V Q t å H Q t
Po snížení dávky nemá být dávka eribulinu opětovně zvýšena.
Pacienti s poruchou funkce jater
Porucha funkce jater v důsledku metastáz:
Doporučená dávka eribulinu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater 0,97 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu. Doporučená
dávka eribulinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater 0,62 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu.
Závažná porucha funkce jater při použití eribulinu u těchto pacientů nutné výraznější snížení dávky.
Porucha funkce jater v důsledku cirhózy:
Tato skupina pacientů nebyla studována. Výše uvedené dávky lze používat v případě mírných a
středně závažných poruch, ale doporučuje se důkladné sledování pacientů, neboť může být nutná další
úprava dávky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Někteří pacienti se středně závažnou či závažnou poruchou funkce ledvin <50 ml/minpacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje postupovat s opatrností a pacienty důkladně sledovat
Starší pacienti
V souvislosti s věkem pacienta nejsou doporučeny žádné specifické úpravy dávky
Použití přípravku HALAVEN v indikaci karcinomu prsu u dětí a dospívajících není relevantní.
Použití přípravku HALAVEN v indikaci sarkomu měkkých tkání u pediatrické populace není
relevantní
Způsob podání
Přípravek HALAVEN je určen pro intravenózní podání. Dávku je možné naředit až ve 100 ml
injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Před podáním je
nutné zajistit dobrý přístup do periferního žilního systému nebo přístupný centrální žilní katétr. Není
známo, že by eribulin mesylát způsoboval puchýře nebo podráždění. V případě extravazace má být
léčba symptomatická. Informace týkající se manipulace s cytotoxickými léčivými přípravky viz
bod 6.6.
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kojení
Hematologie
Myelosuprese závisí na dávce a primárně se projevuje formou neutropenie je nutné před každým podáním dávky eribulinu provést vyšetření celého krevního obrazu. Léčba
eribulinem má být zahájena pouze u pacientů s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a hodnotami krevních
destiček > 100 x 109/l.
Febrilní neutropenie se vyskytla u < 5 % pacientů léčených eribulinem. Pacienti, u nichž se vyskytla
febrilní neutropenie, závažná neutropenie nebo trombocytopenie, by měli být léčeni podle doporučení
uvedených v bodě 4.2.
Pacienti s hladinami alaninaminotransferázy hranice normálu Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN zaznamenali vyšší
výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie.
Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.
Závažnou neutropenii je možné léčit použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře, v souladu s příslušnými směrnicemi
Periferní neuropatie
U pacientů je nutné důkladně sledovat známky periferní motorické a senzorické neuropatie. V případě
rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné odložení nebo snížení dávky
Pacienti s preexistující neuropatií vyššího než druhého stupně nebyli zařazeni do klinických studií. U
pacientů s preexistující neuropatií prvního nebo druhého stupně nebyla pravděpodobnost výskytu
nových nebo zhoršení stávajících příznaků větší, než u pacientů, kteří do studie vstoupili bez
neuropatie.
Prodloužení QT intervalu
V nekontrolované otevřené studii, která hodnotila EKG u 26 pacientů, bylo v 8. dnu pozorováno
prodloužení QT intervalu, které nebylo závislé na koncetraci eribulinu a které nebylo pozorováno v 1.
dnu. Doporučuje se monitorovat EKG, pokud je léčba nasazována u pacientů s městnavým selháváním
srdce, bradyarytmiemi, abnormitami v koncentracích elektrolytů a u pacientů, kteří současně užívají
léky, u nichž může dojít k prodloužení QT intervalu, včetně antiarytmik třídy I a III. Hypokalemie,
hypokalcemie nebo hypomagnezemie musí být korigovány před nasazením přípravku Halaven a musí
být periodicky monitorovány v průběhu léčby. Eribulin nemá být ordinován pacientům s vrozeným
syndromem prodloužení QT intervalu.
Pomocné látky
Léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu
K eliminaci eribulinu dochází především protein zapojený do tohoto procesu není znám. Eribulin není substrátem transportérů proteinu
rezistence karcinomu prsu OAT3, OATP1B1, OATP1B3pumpy žlučových solí
U inhibitorů a induktorů CYP3A4 se neočekávají žádné mezilékové interakce. Expozice eribulinu
ani rifampicinem, induktorem CYP3A4, ovlivněna.
Účinky eribulinu na farmakokinetiku jiných přípravků
Údaje získané in vitro ukazují, že eribulin je slabým inhibitorem důležitého enzymu CYP3A4, který
metabolizuje léky. Ze studií in vivo nejsou k dispozici žádné údaje. Při souběžném používání
s látkami, které mají úzké terapeutické okno a vylučují se především prostřednictvím metabolismu
enzymem CYP3A4 takrolimus
Eribulin neinhibuje CYP enzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v relevantních
klinických koncentracích.
Eribulin v relevantních klinických koncentracích neinhiboval aktivitu zprostředkovanou transportéry
BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3.
Těhotenství
Údaje o podávání eribulinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Eribulin je u potkanů embryotoxický,
fetotoxický a teratogenní. Přípravek HALAVEN lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to
skutečně nutné a po důkladném zvážení potřeb matky a rizik pro plod.
Ženy ve fertilním věku je nutné informovat, aby v době, kdy používají přípravek HALAVEN, nebo jej
používá jejich partner, zamezily těhotenství, a aby v průběhu léčby a ještě 3 měsíce po ukončení
terapie používaly účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se eribulin/metabolity vylučují do lidského nebo zvířecího mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit, a proto se přípravek HALAVEN nesmí během kojení
podávat
Fertilita
U potkanů a psů byla pozorována testikulární toxicita měli před léčbou poradit o možnosti uchování spermatu, a to vzhledem k možné nevratné neplodnosti
v důsledku léčby přípravkem HALAVEN.
Přípravek HALAVEN může způsobovat nežádoucí účinky, jako například únavu a závratě, které by
mohly vést k malému až mírnému vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutné
informovat, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud cítí únavu nebo závratě.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s přípravkem HALAVEN jsou suprese kostní
dřeně, která se projevuje neutropenií, leukopenií, anémií, trombocytopenií a s tím souvisejícími
infekcemi. Bylo také hlášeno nové propuknutí nebo zhoršení již přítomné periferní neuropatie. Mezi
hlášenými nežádoucími účinky je gastrointestinální toxicita, která se projevuje anorexií, nauzeou,
zvracením, průjmem, zácpou a stomatitidou. Mezi další nežádoucí účinky patří únava, alopecie,
zvýšené hladiny jaterních enzymů, sepse a syndrom muskuloskeletální bolesti.
Nežádoucí účinky v tabulce
Pokud není uvedeno jinak, ukazuje tabulka výskyt případů nežádoucích účinků pozorovaných
u pacientů s karcinomem prsu a se sarkomem měkké tkáně, kterým byla doporučená dávka podávána
ve studiích fáze 2 a fáze 3.
Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu.
V případech, kdy se objevily účinky stupně 3 nebo 4, jsou uvedeny aktuální celkové frekvence a
frekvence účinků stupně 3 nebo 4.
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
, Q I H N F H
Infekce močového
ústrojí 0,7 %Pneumonie Orální kandidóza
Herpes labialis
Infekce horních cest
dýchacích
Zánět nosohltanu
Rinitida
Herpes zoster
Sepse Neutropenická
sepse Septický šok
0,2 %
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
46,0 %Leukopenie
17,0 %Anémie / \ P I R S H Q L H * 3/4: 2,1 %Febrilní neutropenie
4,4 %Trombocytopenie
*Diseminovaná
intravaskulární
koagulaceb
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu
0,7 %Hypokalemie Hypomagnezemie
Dehydratace Hyperglykemie
Hypofosfatemie
Hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Nespavost
Deprese
Poruchy nervového
systému
Periferní neuropatiec
7,3 %Bolest hlavy
0,7
' \ V J H X V L H = i Y U D W Hypoestezie
Netečnost
Neurotoxicita
Poruchy oka Zvýšené slzení Konjuktivitida
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Tinitus
Srdeční poruchy Tachykardie
Cévní poruchy Nával horka
Plicní embolie + O X E R N i W U R P E y ] D
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Kašel
Bolest orofaryngeální
oblasti
Epistaxe
Rinorea
Intersticiální
plicní nemoc
0,1 %
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t
S R U X F K \
Nauzea Zácpa Průjem Zvracení % R O H V W L 6 W R P D W L W L G D Sucho v ústech
Dyspepsie Gastroezofagální reflux
Abdominální distenze
Vředy v dutině
ústní
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartát
aminotransferázy
1,4 %Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
1,9 %Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferá
zy 0,9 %Hyperbilirubinemie
+ H S D W R W R [ L F L W D
%0,6 %
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka Pruritus Potíže s nehty
Noční pocení
Suchá pokožka
Erytém
Hyperhidróza
Palmoplantární
erytrodysestezie
Angioedém **Stevensⴀ
Johnsonův
syndrom /
toxická
epidermální
nekrolýzab
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie a myalgie
1,0 %Bolest zad Bolesti končetin
0,7 %
Bolest kostí Svalové křeče Muskuloskeletální
bolest
Muskuloskeletální
bolest v oblasti
hrudníku
Svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Hematurie
Proteinurie
Selhání ledvin
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
& H O N R Y p U H D N F H D S O L N D F H
Únava/Astenie
7,7 %Horečka Zánět sliznic Periferní edém
Bolest
Zimnice
Bolest na hrudi
Chřipkovité
onemocnění
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
a Zahrnuje příhody stupně 5.
b Podle spontánních hlášení
c Zahrnuje preferované termíny periferní neuropatie, periferní motorické neuropatie, polyneuropatie,
parestézie, periferní senzorické neuropatie, periferní senzoricko-motorické neuropatie a demyelinizační
polyneuropatie
d Žádná příhoda stupně 4.
* Vzácné
** Frekvence není známa
Celkově byly bezpečnostní profily obdobné v populacích pacientů s karcinomem prsu a pacientů se
sarkomem měkké tkáně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
Pozorovaná neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; průměrná doba do dosažení minima
činila 13 dnů a průměrná doba do zotavení ze závažné neutropenie Počty neutrofilů < 0,5 x109/l, které přetrvávaly déle než 7 dnů, se objevily u 13 % pacientů
s karcinomem prsu léčených eribulinem ve studii EMBRACE.
Neutropenie byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou Event, TEAEparametru TEAE a abnormálních laboratorních hodnot neutrofilů v uvedených skupinách byly
307/404 sarkomem a 15,9 týdne u pacientů s karcinomem prsu.
Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.
Z 1963 pacientů s karcinomem prsu a sarkomem měkké tkáně, kteří byli v klinických hodnoceních
léčeni eribulinem v doporučené dávce, byla zjištěna jedna fatální příhoda neutropenické sepse a jedna fatální příhoda febrilní neutropenie Závažnou neutropenii je možné léčit použitím G-CSF jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře v souladu s příslušnými směrnicemi. U 18 %, resp. 13 %
pacientů léčených eribulinem byl ve dvou studiích fáze 3 zaměřených na karcinom prsu léčených eribulinem.
Neutropenie měla za následek ukončení léčby u < 1 % pacientů, kterým byl podáván eribulin.
Diseminovaná intravaskulární koagulace
Byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace, typicky v souvislosti s neutropenií
a/nebo sepsí.
Periferní neuropatie
U 1559 pacientů s karcinomem prsu byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který měl za následek
ukončení léčby eribulinem, periferní neuropatie činil 12,6 týdne v důsledku periferní neuropatie. Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 18,4 týdne.
K rozvoji periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 došlo u 7,4 % pacientů s karcinomem prsu a u 3,5 %
pacientů se sarkomem. V klinických hodnoceních byla u pacientů s již přítomnou neuropatií
pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků stejně vysoká jako u pacientů,
kteří do studie vstoupili bez neuropatie.
U pacientů s karcinomem prsu s již přítomnou periferní neuropatií stupně 1 nebo 2 byla frekvence
výskytu periferní neuropatie stupně 3 vznikající v důsledku léčby 14 %.
Hepatotoxicita
Bylo hlášeno, že u některých pacientů s normální/abnormální hladinou jaterních enzymů před léčbou
eribulinem došlo se zahájením léčby eribulinem ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Zdá se, že
k vzestupům hladiny jaterních enzymů u většiny těchto pacientů došlo v časné fázi léčby eribulinem
v 1.–2. cyklu, a proto se má za to, že se u většiny pacientů pravděpodobně jedná o projev adaptace
jater na léčbu eribulinem, a ne o známku významné jaterní toxicity; hepatotoxicita byla také hlášena.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Z 1559 pacientů s rakovinou prsu léčených doporučenou dávkou eribulinu bylo 283 pacientů ve věku ≥ 65 let. Ze 404 pacientů se sarkomem bylo 90 pacientů věku ≥ 65 let. Bezpečnostní profil eribulinu u starších pacientů bezpečnostnímu profilu u pacientů ve věku< 65 let s výjimkou astenie/únavy, které měly tendenci
zvyšovat se s věkem. U starší populace nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.
Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti s ALT nebo AST >3 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní
neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN
zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie
Byly provedeny tři otevřené studie, studie 113, 213 a 223, u pediatrických pacientů s refrakterními
nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů centrálního nervového
systému
Bezpečnost monoterapie eribulinem byla hodnocena u 43 pediatrických pacientů, kteří dostávali až
1,58 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu s irinotekanem byla rovněž hodnocena u 40 pediatrických pacientů, kteří dostávali eribulin v dávce
1,23 mg/m2 1. a 8. den a irinotekan v dávce 20 nebo 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu, nebo nebo 125 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu
Ve studii 113 krvinek, snížení počtu lymfocytů, anémie a snížení počtu neutrofilů.
Ve studii 213 průjem a snížení počtu neutrofilů
Ve studii 223 anémie a snížení počtu bílých krvinek.
Bezpečnostní profil eribulinu v monoterapii nebo v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem v této
pediatrické populaci odpovídal známému bezpečnostnímu profilu obou hodnocených léčivých
přípravků u dospělé populace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
V jednom případě předávkování bylo pacientovi neúmyslně podáno 7,6 mg eribulinu čtyřnásobek plánované dávkyvyřešeny.
Pro případ předávkování eribulinem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování je
nutné pacienta důkladně sledovat. Léčba předávkování má zahrnovat podpůrné lékařské zákroky k
léčbě přítomných klinických projevů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Eribulin mesylát je inhibitor dynamiky mikrotubulů patřící mezi cytostatika do skupiny halichondrinů.
Jde o strukturně zjednodušený syntetický analog halichondrinu B, přirozeného produktu izolovaného z
mořské houby rodu Halichondria okadai.
Eribulin inhibuje fázi růstu mikrotubulů, aniž by ovlivňoval jejich fázi zkracování a izoluje tubulin do
neproduktivních celků. Eribulin své účinky uplatňuje prostřednictvím antimitotického mechanismu na
bázi tubulinů, který vede k bloku v G2/M buněčného cyklu, narušení dělicího vřeténka, a nakonec také
k apoptotické smrti buňky po delší a nevratné blokádě mitózy.
Klinická účinnost
Karcinom prsu
Účinnost přípravku HALAVEN u karcinomu prsu podporují především dvě randomizované
srovnávací studie fáze 3.
762 pacientů v pivotní studii EMBRACE fáze 3 metastazující karcinom prsu, nebo v minulosti podstoupili minimálně dva a maximálně pět
chemoterapeutických režimů, včetně antracyklinového a taxanového kontraindikoványrežimu zhoršit. Stav HER2 pacientů byl: 16,1 % pozitivní, 74,2 % negativní a 9,7 % není známo,
zatímco 18,9 % bylo trojitě negativní. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1. Dostávali buď
přípravek HALAVEN, nebo léčbu dle rozhodnutí lékaře kterou tvořila z 97 % chemoterapie % antracyklin, 10 % jiná chemoterapieStudie splnila svůj primární cílový ukazatel s výsledkem celkového přežití, který byl statisticky
významně lepší u skupiny eribulinu ve srovnání se skupinou TPC v 55 % případů.
Tento výsledek potvrdila aktualizovaná celková analýza přežití provedená v 77 % případů.
Studie 305 – aktualizované celkové přežití
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH PACIENTŮ
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0
TPC 254 178 106 61 26 5 0
Dle nezávislé kontroly činil medián doby přežití bez progrese 3,7 měsíců u eribulinu ve srovnání s 2,2 měsíci v rameni s TPC 1,048; p = 0,137dle kritérií RECIST 12,2 % srovnání se 4,7 %
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů refrakterních k léčbě
taxany, tak také u skupiny nerefrakterních pacientů. U aktualizovaného celkového přežití činil poměr
rizika eribulinu oproti TPC 0,90 léčbě taxany a 0,73
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů dosud neléčených
kapecitabinem, tak také u skupiny pacientů již léčených kapecitabinem. Analýza aktualizovaného
celkového přežití vykazovala benefit v přežití u skupiny eribulinu ve srovnání s TPC, a to jak u
pacientů již dříve léčených kapecitabinem s poměrem rizika 0,787 pacientů dosud neléčených kapecitabinem s odpovídajícím poměrem rizika 0,865 1,233
Druhá studie fáze 3 v časnější fázi léčby metastazujícího karcinomu prsu, studie 301, byla otevřená,
randomizovaná studie u pacientů prsu, která zkoumala účinnost monoterapie přípravkem HALAVEN ve srovnání s monoterapií
kapecitabinem z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese jako společných primárních cílových
ukazatelů. Pacienti dříve podstoupili až tři chemoterapeutické režimy, zahrnující jak antracyklin, tak
taxan, a maximálně dva kvůli pokročilému onemocnění. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dříve
podstoupili 0, 1 nebo 2 chemoterapie kvůli metastazujícímu karcinomu prsu, bylo 20,0 %, 52,0 %,
resp. 27,2 %. Stav HER2 pacientů byl: 15,3 % pozitivní, 68,5 % negativní a 16,2 % není známo,
zatímco 25,8 % pacientů bylo trojitě negativních.
Parametr účinnosti HALAVEN
TPC
Celkové přežití
Počet případů 386 Medián Nominální hodnota p
0,014b
aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu a dřívější léčby kapecitabinem.
Léčba dle rozhodnutí lékaře
HALAVEN
Studie 301 – Celkové přežití
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 554 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 Kapecitabin 548 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1
Přežití bez progrese hodnocené nezávislou kontrolou bylo u eribulinu a kapecitabinu podobné,
s mediány 4,1 měsíců oproti 4,2 měsícům odpověď hodnocená nezávislou kontrolou byla u eribulinu a kapecitabinu také podobná; 11,0 % CI: 8,5; 13,9
Níže je uvedeno celkové přežití u pacientů HER2 negativních a HER2 pozitivních ve skupině
s eribulinem a v kontrolní skupině ve studii 301 a studii 305:
Parametr účinnosti Studie 305 Aktualizované celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 285 151 66 Medián v měsících 13,4 10,5 11,8 8,9
Poměr rizik Hodnota p Parametr účinnosti Studie 301 Celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 296 316 73 Medián v měsících 15,9 13,5 14,3 17,1
Poměr rizik Hodnota p Poznámka: Souběžná léčba anti-HER2 nebyla součástí studie 305 a studie 301.
Kapecitabin
HALAVEN
Parametr účinnosti Celkové přežití v ITT populaci
HALAVEN Počet případů 446 Medián Hodnota p aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu
Liposarkom
Účinnost eribulinu u liposarkomu podporuje pivotní studie fáze 3 zaměřená na sarkom Pacienti v této studii měkké tkáně jednoho ze dvou podtypů – leiomyosarkom nebo liposarkom. Pacienti v minulosti
podstoupili minimálně dva chemoterapeutické režimy, z nichž jeden musel být antracyklinový nebyl kontraindikován
Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Pacienti
byli randomizováni v poměru 1:1. Dostávali buď eribulin 1,23 mg/m2 v 1. a 8. den 21denního cyklu,
nebo dakarbazin 850 mg/m2, 1000 mg/m2 nebo 1200 mg/m2 randomizací
Ve studii 309 bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů
randomizovaných do ramene s eribulinem v porovnání s kontrolním ramenem. To představovalo
zlepšení mediánu celkového přežití o 2 měsíce v porovnání s 11,5 měsíce u pacientů léčených dakarbazinemléčebnými rameny zjištěn žádný významný rozdíl v přežití bez progrese nebo celkové odpovědi.
Léčebné účinky eribulinu byly omezeny na pacienty s liposarkomem myxoidním/z okrouhlých buněk a 18 % pleomorfním ve studii 309analýz celkového přežití a přežití bez progrese podle podskupin. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti
mezi eribulinem a dakarbazinem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím leiomyosarkomem.
Studie 309
Podskupina liposarkomu
Studie Podskupina
leiomyosarkomu
Studie ITT populace
HALAVEN
' D N D U E D ] L Q
Q + $ / $ 9 Q ' D N D U E D ] L Q
Q + $ / $ 9 Q ' D N D U E D ] L Q
Q & H O N R Y p Počet případů 52 63 124 118 176 Medián
v měsících 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0006 0,5730 0,Přežití bez progrese
Počet případů 57 59 140 129 197 Medián
v měsících 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0015 0,5848 0,
Studie 309 – Celkové přežití v podskupině s liposarkomem
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 Dakarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0
Studie 309 –Přežití bez progrese v podskupině s liposarkomem
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 Dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0
Karcinom prsu
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s eribulinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu u dětí viz bod 4.2HALAVEN
Da䡁䰀䅖䔀一
Da
Sarkom měkkých tkání
Účinnost eribulinu byla hodnocena, ale ne stanovena ve třech otevřených studiích:
Studie 113 byla otevřená multicentrická studie fáze 1 pro stanovení dávky, která hodnotila eribulin
u pediatrických pacientů s refrakterními nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak
s výjimkou nádorů CNS. Do studie bylo zařazeno a bylo v ní léčeno celkem 22 pediatrických pacientů
cyklu se třemi úrovněmi dávek doporučená dávka fáze 2
Studie 223 byla otevřená multicentrická studie fáze 2, která hodnotila bezpečnost a předběžnou
aktivitu eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterním nebo rekurentním rhabdomyosarkomem
studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů eribulinem v dávce 1,23 mg/m2 intravenózně 1. a 8. den 21denního cyklu Žádný pacient nedosáhl potvrzené částečné odpovědi
Studie 213 byla otevřená multicentrická studie fáze 1/2, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost
a účinnost eribulinu v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem u pediatrických pacientů
s relabujícími/refrakterními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů CNS a zhodnotit účinnost kombinované léčby u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními RMS,
NRSTS a EWS pacientů. Ve fázi 1 bylo zařazeno a léčeno 13 pediatrických pacientů RP2D byla stanovena jako eribulin v dávce 1,23 mg/m2 1. a 8. den s irinotekan-hydrochloridem
v dávce 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu. Ve fázi 2 bylo zařazeno 27 pediatrických pacientů
pacientovi v každé z kohort s histologií RMS, NRSTS a EWS11,1 %.
Ve třech pediatrických studiích nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály vzhledem k malým populacím pacientů však nelze vyvozovat žádné pevné závěry.
Distribuce
Farmakokinetika eribulinu je charakterizována rychlou fází distribuce následovanou dlouhou fází
eliminace, přičemž průměrný terminální poločas činí přibližně 40 hodin. Má velký distribuční objem
Eribulin se slabě váže na plazmatické bílkoviny. Vazba na plazmatické bílkoviny se u eribulinu
Biotransformace
Nezměněný eribulin byl hlavní formou cirkulující v plazmě po podání 14C-eribulinu pacientům.
Koncentrace metabolitů představovaly < 0,6 % mateřské sloučeniny, což potvrzuje, že u člověka
nejsou žádné významné metabolity eribulinu.
Eliminace
Clearance eribulinu je nízká zaznamenána žádná významná akumulace eribulinu. Farmakokinetické vlastnosti nejsou závislé na
dávce nebo čase v rozmezí dávek eribulinu 0,22 až 3,53 mg/m2.
K eliminaci eribulinu dochází především prostřednictvím žlučové exkrece. Transportní protein
zapojený do této exkrece v současné době není znám. Předklinické studie in vitro naznačují, že je
eribulin transportován prostřednictvím Pgp. Nicméně bylo prokázáno, že při klinicky relevantních
koncentracích není eribulin inhibitorem Pgp in vitro. In vivo navíc souběžné podávání ketokonazolu,
inhibitoru Pgp, nijak neovlivňuje expozici eribulinu eribulin není substrátem pro OCT1.
Po podání 14C-eribulinu pacientům se přibližně 82 % dávky eliminovalo ve stolici a 9 % v moči, což
naznačuje, že ledvinová clearance nepředstavuje významnou cestu eliminace eribulinu.
Nezměněný eribulin představoval většinu celkové radioaktivity ve stolici a moči.
Porucha funkce jater
Studie hodnotila farmakokinetiku eribulinu u pacientů s mírnou středně závažnou játrech. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a středně závažnou poruchou funkce jater zvýšila 1,8násobně, respektive 3násobně. Podávání
přípravku HALAVEN v dávce 0,97 mg/m2 pacientům s mírnou poruchou funkce jater a v dávce
0,62 mg/m2 pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater mělo za následek poněkud zvýšenou
expozici než u dávky 1,23 mg/m2 podané pacientům s normální jaterní funkcí. Přípravek HALAVEN
nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater provedena žádná studie u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy. Doporučené dávkování
viz bod 4.2.
Porucha funkce ledvin
Zvýšená expozice eribulinu byla pozorována u některých pacientů se středně závažnou či závažnou
poruchou funkce ledvin, s vysokou interindividuální variabilitou. Farmakokinetika eribulinu byla
hodnocena ve studii fáze 1 u pacientů s normální funkcí ledvin n=6se středně závažnou a závažnou poruchou ledvin byla pozorována 1,5krát normalizovaná dávka AUC
Plazmatické koncentrace eribulinu byly zjišťovány u 83 pediatrických pacientů 17 letve studiích 113, 213 a 223. FK eribulinu u pediatrických pacientů byla srovnatelná s dospělými
pacienty se sarkomem měkké tkáně a pacienty s jinými typy nádorů. Expozice eribulinu
u pediatrických pacientů byla podobná expozici u dospělých pacientů. Současné podávání irinotekanu
nemělo vliv na FK eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterními/relabujícími a rekurentními
solidními nádory.
Eribulin nebyl v testu reverzní mutace u bakterií Eribulin byl pozitivní v testu mutagenity u myšího lymfomu a klastogenní v in vivo mikronukleus
testu u potkanů.
Žádné studie karcinogenity nebyly s eribulinem provedeny.
Studie fertility nebyla s eribulinem provedena, ale na základě neklinických zjištění ze studií po
opakovaném podání, kde byla zjištěna testikulární toxicita jak u potkanů seminiformního epitelu s hypospermií/aspermiíléčbou eribulinem ohrožena. Studie embryofetálního vývoje u potkanů potvrdila vývojovou toxicitu a
teratogenní potenciál eribulinu. Březím samicím potkanů byly podávány dávky eribulin-mesylátu
odpovídajících 0,009; 0,027; 0,088 a 0,133 mg/kg eribulinu v 8., 10. a 12. den březosti. Při dávkách
≥ 0,088 mg/kg byl pozorován s dávkou související zvýšený počet resorpcí a snížená hmotnost plodu a
u dávek ve výši 0,133 mg/kg byl zaznamenán zvýšený výskyt malformací jazyka, žaludku a sleziny
6.1 Seznam pomocných látek
Bezvodý ethanol
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky
let.
Doba použitelnosti otevřeného přípravku
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za
normálních okolností nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Chemická a fyzikální stabilita otevřeného přípravku HALAVEN ve formě nezředěného roztoku
v injekční stříkačce byla prokázána po dobu až 4 hodiny při teplotě 15–25 °C a okolním osvětlení,
nebo po dobu až 24 hodin při teplotě 2–8 °C.
Chemická a fyzikální stabilita otevřeného přípravku HALAVEN ve formě naředěného roztoku
po dobu až 72 hodin při teplotě 2–8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička ze skla typu I, s teflonem potaženou, butylovou pryžovou zátkou a odtrhávacím
hliníkovým ochranným krytem, obsahující 2 ml roztoku.
Velikosti balení: krabičky obsahující 1 nebo 6 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
HALAVEN je cytotoxický léčivý přípravek proti rakovině a stejně jako u ostatních toxických látek je
při manipulaci s ním nutné postupovat s opatrností. Doporučuje se používat rukavice, brýle a ochranné
oblečení. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s pokožkou, je nutné místo ihned důkladně omýt mýdlem a
vodou. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je nutné místo důkladně vypláchnout vodou. Přípravek
HALAVEN by měl připravovat a podávat pouze personál náležitě vyškolený v manipulaci
s cytotoxickými látkami. Těhotné ženy by s přípravkem HALAVEN neměly manipulovat.
Při použití aseptické techniky je možné přípravek HALAVEN naředit až na 100 ml pomocí injekčního
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a nesmí se ředit v 5% infuzním roztoku
glukózy.
Pokud k aplikaci produktu používáte hrot, postupujte podle pokynů výrobce zařízení. Lahvičky
HALAVEN mají 13mm zátku. Vybrané zařízení musí být kompatibilní s malými zátkami injekčních
lahviček.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
e-mail: medinfo_de@eisai.net
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/11/678/001-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. března Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA 2ML INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
eribulinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,88 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Bezvodý ethanol, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný
Další informace naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
injekční lahvička o obsahu 2 ml
injekčních lahviček o obsahu 2 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÝ
8. POUŽITELNOST
EXP:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/11/678/001 1 injekční lahvička
EU/1/11/678/002 6 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
2ML INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
HALAVEN 0,44 mg/ml injekce
eribulinum
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Obsahuje eribulinum 0,88 mg ve 2 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
eribulinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek HALAVEN a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek HALAVEN používat
3. Jak se přípravek HALAVEN používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek HALAVEN uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek HALAVEN a k čemu se používá
HALAVEN obsahuje léčivou látku eribulin a je to lék proti rakovině, jehož funkcí je zastavovat růst a
šíření rakovinných buněk.
Používá se k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu se rozšířil mimo původní nádorvšak přestala účinkovat.
Používá se také k léčbě pokročilého nebo metastazujícího liposarkomu v tukové tkáni
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek HALAVEN používat
Nepoužívejte přípravek HALAVEN
- jestliže jste alergický- jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku HALAVEN se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou
- jestliže máte problémy s játry
- jestliže máte horečku nebo infekci
- jestliže zaznamenáte necitlivost, brnění, pocit svrbění, citlivost na dotek nebo svalovou slabost
- jestliže máte problémy se srdcem
Máte-li kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři, který může rozhodnout o ukončení léčby
nebo snížení dávky.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem ve věku 0 až 18 let, protože neúčinkuje.
Další léčivé přípravky a přípravek HALAVEN
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek HALAVEN může způsobit vážné vrozené vady a nemá se používat, jestliže jste těhotná,
pokud to není po zvážení veškerých rizik pro vás i pro dítě považováno za nezbytně nutné. U mužů
může přípravek v budoucnu způsobit trvalé problémy s plodností. Muži by toto téma měli před
zahájením léčby prodiskutovat se svým lékařem. Ženy v plodném věku musí během léčby přípravkem
HALAVEN a ještě 3 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
Přípravek HALAVEN se nesmí vzhledem k možným rizikům pro dítě během kojení podávat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek HALAVEN může způsobovat nežádoucí účinky, jako je únava
Přípravek HALAVEN obsahuje alkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství alkoholu, méně než 100 mg v jedné injekční lahvičce.
3. Jak se přípravek HALAVEN používá
Přípravek HALAVEN vám bude podávat kvalifikovaný zdravotnický pracovník ve formě injekce do
žíly, po dobu 2-5 minut. Dávka, kterou dostanete, je založena na ploše povrchu vašeho těla ve čtverečních metrech, neboli m2přípravku HALAVEN je 1,23 mg/m2, ovšem váš lékař ji může upravit na základě výsledků vašich
krevních testů nebo jiných faktorů. Aby se zajistilo podání celé dávky přípravku HALAVEN,
doporučuje se, aby se po podání přípravku HALAVEN vstříkl do žíly fyziologický
Jak často vám bude přípravek HALAVEN podáván?
Přípravek HALAVEN se obvykle podává v
1. a 8. den každého 21denního cyklu. Váš lékař určí, kolik
cyklů léčby byste mělodložit podání přípravku do doby, než se výsledky vrátí do normálu. Lékař také může rozhodnout
o snížení dávky, která je vám podávána.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících závažných příznaků, přestaňte přípravek HALAVEN
používat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc:
- Horečka s rychlým srdečním tepem, rychlým mělkým dýcháním, studenou, bledou a vlhkou
kůží nebo se skvrnami na kůži a/nebo zmatením. Toto mohou být známky stavu, který se
označuje jako sepse – závažná a těžká reakce na infekci. Sepse se vyskytuje méně často postihnout až 1 ze 100 osob- Jakékoli dechové obtíže nebo otok tváře, úst, jazyka nebo krku. Mohlo by se jednat o známky
méně často se vyskytující alergické reakce - Závažné kožní vyrážky s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, očích a na genitáliích. Toto mohou
být známky stavu, který se označuje jako Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální
nekrolýza. Frekvence není známa, ale může jít o život ohrožující stav.
Další nežádoucí účinky:
Velmi časté nežádoucí účinky
- Snížený počet bílých krvinek nebo červených krvinek
- Únava nebo slabost
- Pocit na zvracení, zvracení, zácpa, průjem
- Necitlivost, pocit brnění nebo svrbění
- Horečka
- Ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti
- Dechové obtíže, kašel
- Bolest kloubů, svalů a zad
- Bolest hlavy
- Vypadávání vlasů
Časté nežádoucí účinky
- Snížený počet krevních destiček zastavení krvácení- Infekce s horečkou, zánět plic, zimnice
- Rychlý srdeční tep, návaly horka
- Závratě, mrákotné stavy
- Zvýšená tvorba slz, konjunktivitida - Dehydratace, sucho v ústech, opary, moučnivka, trávicí potíže, pálení žáhy, bolest nebo nadmutí
břicha
- Otoky měkkých tkání, bolesti slabost
- Infekce úst, dýchacího nebo močového ústrojí, bolest při močení
- Bolesti v krku, bolest nebo výtok z nosu, příznaky podobné chřipce, bolest v krku
- Abnormální výsledky jaterních testů, změny v hladinách krevního cukru, bilirubinu, fosfátů,
draslíku, hořčíku nebo vápníku
- Problémy se spánkem, deprese, změněná chuť
- Vyrážka, svědění, potíže s nehty, suchá nebo zarudlá pokožka
- Nadměrné pocení - Zvonění v uších
- Krevní sraženiny v plicích
- Pásový opar
- Kožní otoky, necitlivost rukou a nohou
Méně časté nežádoucí účinky
- Krevní sraženiny
- Abnormální výsledky jaterních testů - Selhání ledvin, krev nebo bílkovina v moči
- Rozsáhlý zánět plic, který může vést k zjizvení plicní tkáně
- Zánět slinivky břišní
- Vředy v ústech
Vzácné nežádoucí účinky
- Závažná porucha srážení krve, která vede k rozsáhlé tvorbě krevních sraženin a k vnitřnímu
krvácení.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek HALAVEN uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Pokud je přípravek HALAVEN naředěný pro infuzi, měl by být naředěný roztok použit okamžitě.
Pokud není použit okamžitě, má se naředěný roztok uchovávat při teplotě 2–8 °C ne déle než
72 hodin.
Pokud byl přípravek HALAVEN ve formě nezředěného roztoku přenesen do injekční stříkačky, má
být uchováván při teplotě 15–25 °C a okolním osvětlení ne déle než 4 hodiny, nebo při teplotě 2–8 °C
ne déle než 24 hodin.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek HALAVEN obsahuje
- Léčivou látkou je eribulinum. Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas
odpovídající eribulinum 0,88 mg.
- Dalšími složkami jsou bezvodý ethanol a voda pro injekci, s možnou přítomností kyseliny
chlorovodíkové a hydroxidu sodného ve velmi malých množstvích.
Jak přípravek HALAVEN vypadá a co obsahuje toto balení
HALAVEN je čirý, bezbarvý vodný injekční roztok dodávaný ve skleněných injekčních lahvičkách
o obsahu 2 ml roztoku. Jedna krabička obsahuje buď 1, nebo 6 injekčních lahviček.
Držitel rozhodnutí o registraci
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
e-mail: medinfo_de@eisai.net
Výrobce
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 Ewopharma AG
Tel: +370 5 248 73 България
Ewopharma AG
Teл: +359 2 962 12 Luxembourg/Luxemburg
Eisai SA/NV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Eisai GesmbH organizační složka
Tel.: + 420 242 485 Magyarország
Ewopharma Hungary Ltd.
Tel.: +36 1 200 46 Danmark
Eisai AB
Tlf: + 46 Malta
Cherubino LTD
Tel: +356 Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 Eisai B.V.
Tel: + 31 Eesti
Ewopharma AG
Tel. +370 5 248 73 Norge
Eisai AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: + Ewopharma AG Sp. z o.o.
Tel.: +48 Eisai SAS
Tél: + Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 Hrvatska
Ewopharma d.o.o.
Tel: +385 România
Ewopharma AG
Tel: +40 21 260 13 Ireland
Eisai GmbH
Tel: + 49 Slovenija
Ewopharma d.o.o.
Tel: +386 590 848 Ísland
Eisai AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Eisai GesmbH organizační složka
Tel.: + 420 242 485 Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Eisai AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Eisai Ltd.
Τηλ: +44 Sverige
Eisai AB
Tel: + 46 Ewopharma AG
Tel: +371 677 United Kingdom Eisai GmbH
Tel: + 49
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden mililitr obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,44 mg.
Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,88 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Čirý, bezbarvý vodný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím karcinomem prsu, jejichž stav se zhoršil po nejméně jednom chemoterapeutickém
režimu zaměřeném na pokročilé onemocnění antracyklin a taxan buď jako adjuvantní léčbu nebo jako léčbu metastazujícího onemocnění, s
výjimkou případů, kdy u pacientů nebyla léčba těmito přípravky vhodná.
Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným liposarkomem,
kteří již podstoupili léčbu obsahující antracyklin vhodná
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek HALAVEN má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s náležitým
používáním léčby proti rakovině. Má ho podávat pouze náležitě kvalifikovaný zdravotnický
pracovník.
Dávkování
Doporučená dávka eribulinu v podobě roztoku k přímému použití je 1,23 mg/m2, který je nutné
podávat intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den každého 21denního cyklu.
Poznámka:
V EU se doporučená dávka vztahuje k bázi léčivé látky se má pacientovi podávat, musí vycházet z koncentrace roztoku k přímému použití, který obsahuje
0,44 mg/ml eribulinu a z doporučené dávky 1,23 mg/m2. Doporučená snížení dávky uvedená níže jsou
rovněž uvedena jako dávka eribulinu, která má být podána, na základě koncentrace roztoku k přímému
použití.
V pivotních studiích, v odpovídajících publikacích a v některých dalších oblastech, např. ve
Spojených státech amerických a ve Švýcarsku, vychází doporučená dávka z obsahu ve formě soli
Pacienti mohou mít nauzeu či zvracení. Má být zvážena antiemetická profylaxe včetně kortikoidů.
Odložení podání dávky v průběhu léčby
Podání přípravku HALAVEN v 1. den nebo 8. den je nutné odložit, platí-li kterýkoli z následujících
bodů:
- Absolutní počet neutrofilů - Krevní destičky < 75 x 109/l
- Nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4.
Snížení dávky v průběhu léčby
Doporučení týkající se snížení dávky pro opakovanou léčbu jsou uvedena v následující tabulce.
Doporučená snížení dávky
Nežádoucí účinek po předchozím podání přípravku
HALAVEN
Doporučená dávka
eribulinu
Hematologický:
Absolutní počet neutrofilů než 7 dní
0,97 mg/m
Absolutní počet neutrofilů horečkou nebo infekcí
. U H Y Q t . U H Y Q t krvácením nebo požadavkem na transfuzi krve nebo krevních
destiček
Nehematologický:
Jakýkoli stupeĖ 3 nebo 4 v předchozím cyklu
Opětovný výskyt jakýchkoli hematologických či
nehematologických nežádoucích účinků dle výše uvedených
specifikací
I při snížení dávky na 0,97 mg/m2 mg/m
I při V Q t å H Q t
Po snížení dávky nemá být dávka eribulinu opětovně zvýšena.
Pacienti s poruchou funkce jater
Porucha funkce jater v důsledku metastáz:
Doporučená dávka eribulinu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater 0,97 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu. Doporučená
dávka eribulinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater 0,62 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu.
Závažná porucha funkce jater při použití eribulinu u těchto pacientů nutné výraznější snížení dávky.
Porucha funkce jater v důsledku cirhózy:
Tato skupina pacientů nebyla studována. Výše uvedené dávky lze používat v případě mírných a
středně závažných poruch, ale doporučuje se důkladné sledování pacientů, neboť může být nutná další
úprava dávky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Někteří pacienti se středně závažnou či závažnou poruchou funkce ledvin <50 ml/minpacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje postupovat s opatrností a pacienty důkladně sledovat
Starší pacienti
V souvislosti s věkem pacienta nejsou doporučeny žádné specifické úpravy dávky
Pediatrická populace
Použití přípravku HALAVEN v indikaci karcinomu prsu u dětí a dospívajících není relevantní.
Použití přípravku HALAVEN v indikaci sarkomu měkkých tkání u pediatrické populace není
relevantní
Způsob podání
Přípravek HALAVEN je určen pro intravenózní podání. Dávku je možné naředit až ve 100 ml
injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Před podáním je
nutné zajistit dobrý přístup do periferního žilního systému nebo přístupný centrální žilní katétr. Není
známo, že by eribulin mesylát způsoboval puchýře nebo podráždění. V případě extravazace má být
léčba symptomatická. Informace týkající se manipulace s cytotoxickými léčivými přípravky viz
bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hematologie
Myelosuprese závisí na dávce a primárně se projevuje formou neutropenie je nutné před každým podáním dávky eribulinu provést vyšetření celého krevního obrazu. Léčba
eribulinem má být zahájena pouze u pacientů s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a hodnotami krevních
destiček > 100 x 109/l.
Febrilní neutropenie se vyskytla u < 5 % pacientů léčených eribulinem. Pacienti, u nichž se vyskytla
febrilní neutropenie, závažná neutropenie nebo trombocytopenie, by měli být léčeni podle doporučení
uvedených v bodě 4.2.
Pacienti s hladinami alaninaminotransferázy hranice normálu Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN zaznamenali vyšší
výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie.
Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.
Závažnou neutropenii je možné léčit použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře, v souladu s příslušnými směrnicemi
Periferní neuropatie
U pacientů je nutné důkladně sledovat známky periferní motorické a senzorické neuropatie. V případě
rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné odložení nebo snížení dávky
Pacienti s preexistující neuropatií vyššího než druhého stupně nebyli zařazeni do klinických studií. U
pacientů s preexistující neuropatií prvního nebo druhého stupně nebyla pravděpodobnost výskytu
nových nebo zhoršení stávajících příznaků větší, než u pacientů, kteří do studie vstoupili bez
neuropatie.
Prodloužení QT intervalu
V nekontrolované otevřené studii, která hodnotila EKG u 26 pacientů, bylo v 8. dnu pozorováno
prodloužení QT intervalu, které nebylo závislé na koncetraci eribulinu a které nebylo pozorováno v 1.
dnu. Doporučuje se monitorovat EKG, pokud je léčba nasazována u pacientů s městnavým selháváním
srdce, bradyarytmiemi, abnormitami v koncentracích elektrolytů a u pacientů, kteří současně užívají
léky, u nichž může dojít k prodloužení QT intervalu, včetně antiarytmik třídy I a III. Hypokalemie,
hypokalcemie nebo hypomagnezemie musí být korigovány před nasazením přípravku Halaven a musí
být periodicky monitorovány v průběhu léčby. Eribulin nemá být ordinován pacientům s vrozeným
syndromem prodloužení QT intervalu.
Pomocné látky
Léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
K eliminaci eribulinu dochází především protein zapojený do tohoto procesu není znám. Eribulin není substrátem transportérů proteinu
rezistence karcinomu prsu OAT3, OATP1B1, OATP1B3pumpy žlučových solí
U inhibitorů a induktorů CYP3A4 se neočekávají žádné mezilékové interakce. Expozice eribulinu
ani rifampicinem, induktorem CYP3A4, ovlivněna.
Účinky eribulinu na farmakokinetiku jiných přípravků
Údaje získané in vitro ukazují, že eribulin je slabým inhibitorem důležitého enzymu CYP3A4, který
metabolizuje léky. Ze studií in vivo nejsou k dispozici žádné údaje. Při souběžném používání
s látkami, které mají úzké terapeutické okno a vylučují se především prostřednictvím metabolismu
enzymem CYP3A4 takrolimus
Eribulin neinhibuje CYP enzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v relevantních
klinických koncentracích.
Eribulin v relevantních klinických koncentracích neinhiboval aktivitu zprostředkovanou transportéry
BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání eribulinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Eribulin je u potkanů embryotoxický,
fetotoxický a teratogenní. Přípravek HALAVEN lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to
skutečně nutné a po důkladném zvážení potřeb matky a rizik pro plod.
Ženy ve fertilním věku je nutné informovat, aby v době, kdy používají přípravek HALAVEN, nebo jej
používá jejich partner, zamezily těhotenství, a aby v průběhu léčby a ještě 3 měsíce po ukončení
terapie používaly účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se eribulin/metabolity vylučují do lidského nebo zvířecího mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit, a proto se přípravek HALAVEN nesmí během kojení
podávat
Fertilita
U potkanů a psů byla pozorována testikulární toxicita měli před léčbou poradit o možnosti uchování spermatu, a to vzhledem k možné nevratné neplodnosti
v důsledku léčby přípravkem HALAVEN.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek HALAVEN může způsobovat nežádoucí účinky, jako například únavu a závratě, které by
mohly vést k malému až mírnému vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutné
informovat, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud cítí únavu nebo závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s přípravkem HALAVEN jsou suprese kostní
dřeně, která se projevuje neutropenií, leukopenií, anémií, trombocytopenií a s tím souvisejícími
infekcemi. Bylo také hlášeno nové propuknutí nebo zhoršení již přítomné periferní neuropatie. Mezi
hlášenými nežádoucími účinky je gastrointestinální toxicita, která se projevuje anorexií, nauzeou,
zvracením, průjmem, zácpou a stomatitidou. Mezi další nežádoucí účinky patří únava, alopecie,
zvýšené hladiny jaterních enzymů, sepse a syndrom muskuloskeletální bolesti.
Nežádoucí účinky v tabulce
Pokud není uvedeno jinak, ukazuje tabulka výskyt případů nežádoucích účinků pozorovaných
u pacientů s karcinomem prsu a se sarkomem měkké tkáně, kterým byla doporučená dávka podávána
ve studiích fáze 2 a fáze 3.
Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu.
V případech, kdy se objevily účinky stupně 3 nebo 4, jsou uvedeny aktuální celkové frekvence a
frekvence účinků stupně 3 nebo 4.
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
, Q I H N F H
Infekce močového
ústrojí 0,7 %Pneumonie Orální kandidóza
Herpes labialis
Infekce horních cest
dýchacích
Zánět nosohltanu
Rinitida
Herpes zoster
Sepse Neutropenická
sepse Septický šok
0,2 %
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
46,0 %Leukopenie
17,0 %Anémie / \ P I R S H Q L H * 3/4: 2,1 %Febrilní neutropenie
4,4 %Trombocytopenie
*Diseminovaná
intravaskulární
koagulaceb
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu
0,7 %Hypokalemie Hypomagnezemie
Dehydratace Hyperglykemie
Hypofosfatemie
Hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Nespavost
Deprese
Poruchy nervového
systému
Periferní neuropatiec
7,3 %Bolest hlavy
0,7
' \ V J H X V L H = i Y U D W Hypoestezie
Netečnost
Neurotoxicita
Poruchy oka Zvýšené slzení Konjuktivitida
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Tinitus
Srdeční poruchy Tachykardie
Cévní poruchy Nával horka
Plicní embolie + O X E R N i W U R P E y ] D
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Kašel
Bolest orofaryngeální
oblasti
Epistaxe
Rinorea
Intersticiální
plicní nemoc
0,1 %
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t
S R U X F K \
Nauzea Zácpa Průjem Zvracení % R O H V W L 6 W R P D W L W L G D Sucho v ústech
Dyspepsie Gastroezofagální reflux
Abdominální distenze
Vředy v dutině
ústní
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartát
aminotransferázy
1,4 %Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
1,9 %Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferá
zy 0,9 %Hyperbilirubinemie
+ H S D W R W R [ L F L W D
%0,6 %
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka Pruritus Potíže s nehty
Noční pocení
Suchá pokožka
Erytém
Hyperhidróza
Palmoplantární
erytrodysestezie
Angioedém **Stevensⴀ
Johnsonův
syndrom /
toxická
epidermální
nekrolýzab
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie a myalgie
1,0 %Bolest zad Bolesti končetin
0,7 %
Bolest kostí Svalové křeče Muskuloskeletální
bolest
Muskuloskeletální
bolest v oblasti
hrudníku
Svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Hematurie
Proteinurie
Selhání ledvin
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky – ý D V W p
0 p Q 9 ] i F Q p I U H N Y H Q F H ] Q i P D
& H O N R Y p U H D N F H D S O L N D F H
Únava/Astenie
7,7 %Horečka Zánět sliznic Periferní edém
Bolest
Zimnice
Bolest na hrudi
Chřipkovité
onemocnění
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
a Zahrnuje příhody stupně 5.
b Podle spontánních hlášení
c Zahrnuje preferované termíny periferní neuropatie, periferní motorické neuropatie, polyneuropatie,
parestézie, periferní senzorické neuropatie, periferní senzoricko-motorické neuropatie a demyelinizační
polyneuropatie
d Žádná příhoda stupně 4.
* Vzácné
** Frekvence není známa
Celkově byly bezpečnostní profily obdobné v populacích pacientů s karcinomem prsu a pacientů se
sarkomem měkké tkáně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
Pozorovaná neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; průměrná doba do dosažení minima
činila 13 dnů a průměrná doba do zotavení ze závažné neutropenie Počty neutrofilů < 0,5 x109/l, které přetrvávaly déle než 7 dnů, se objevily u 13 % pacientů
s karcinomem prsu léčených eribulinem ve studii EMBRACE.
Neutropenie byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou Event, TEAEparametru TEAE a abnormálních laboratorních hodnot neutrofilů v uvedených skupinách byly
307/404 sarkomem a 15,9 týdne u pacientů s karcinomem prsu.
Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.
Z 1963 pacientů s karcinomem prsu a sarkomem měkké tkáně, kteří byli v klinických hodnoceních
léčeni eribulinem v doporučené dávce, byla zjištěna jedna fatální příhoda neutropenické sepse a jedna fatální příhoda febrilní neutropenie Závažnou neutropenii je možné léčit použitím G-CSF jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře v souladu s příslušnými směrnicemi. U 18 %, resp. 13 %
pacientů léčených eribulinem byl ve dvou studiích fáze 3 zaměřených na karcinom prsu léčených eribulinem.
Neutropenie měla za následek ukončení léčby u < 1 % pacientů, kterým byl podáván eribulin.
Diseminovaná intravaskulární koagulace
Byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace, typicky v souvislosti s neutropenií
a/nebo sepsí.
Periferní neuropatie
U 1559 pacientů s karcinomem prsu byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který měl za následek
ukončení léčby eribulinem, periferní neuropatie činil 12,6 týdne v důsledku periferní neuropatie. Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 18,4 týdne.
K rozvoji periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 došlo u 7,4 % pacientů s karcinomem prsu a u 3,5 %
pacientů se sarkomem. V klinických hodnoceních byla u pacientů s již přítomnou neuropatií
pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků stejně vysoká jako u pacientů,
kteří do studie vstoupili bez neuropatie.
U pacientů s karcinomem prsu s již přítomnou periferní neuropatií stupně 1 nebo 2 byla frekvence
výskytu periferní neuropatie stupně 3 vznikající v důsledku léčby 14 %.
Hepatotoxicita
Bylo hlášeno, že u některých pacientů s normální/abnormální hladinou jaterních enzymů před léčbou
eribulinem došlo se zahájením léčby eribulinem ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Zdá se, že
k vzestupům hladiny jaterních enzymů u většiny těchto pacientů došlo v časné fázi léčby eribulinem
v 1.–2. cyklu, a proto se má za to, že se u většiny pacientů pravděpodobně jedná o projev adaptace
jater na léčbu eribulinem, a ne o známku významné jaterní toxicity; hepatotoxicita byla také hlášena.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Z 1559 pacientů s rakovinou prsu léčených doporučenou dávkou eribulinu bylo 283 pacientů ve věku ≥ 65 let. Ze 404 pacientů se sarkomem bylo 90 pacientů věku ≥ 65 let. Bezpečnostní profil eribulinu u starších pacientů bezpečnostnímu profilu u pacientů ve věku< 65 let s výjimkou astenie/únavy, které měly tendenci
zvyšovat se s věkem. U starší populace nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.
Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti s ALT nebo AST >3 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní
neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN
zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie
Pediatrická populace
Byly provedeny tři otevřené studie, studie 113, 213 a 223, u pediatrických pacientů s refrakterními
nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů centrálního nervového
systému
Bezpečnost monoterapie eribulinem byla hodnocena u 43 pediatrických pacientů, kteří dostávali až
1,58 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu s irinotekanem byla rovněž hodnocena u 40 pediatrických pacientů, kteří dostávali eribulin v dávce
1,23 mg/m2 1. a 8. den a irinotekan v dávce 20 nebo 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu, nebo nebo 125 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu
Ve studii 113 krvinek, snížení počtu lymfocytů, anémie a snížení počtu neutrofilů.
Ve studii 213 průjem a snížení počtu neutrofilů
Ve studii 223 anémie a snížení počtu bílých krvinek.
Bezpečnostní profil eribulinu v monoterapii nebo v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem v této
pediatrické populaci odpovídal známému bezpečnostnímu profilu obou hodnocených léčivých
přípravků u dospělé populace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V jednom případě předávkování bylo pacientovi neúmyslně podáno 7,6 mg eribulinu čtyřnásobek plánované dávkyvyřešeny.
Pro případ předávkování eribulinem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování je
nutné pacienta důkladně sledovat. Léčba předávkování má zahrnovat podpůrné lékařské zákroky k
léčbě přítomných klinických projevů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Eribulin mesylát je inhibitor dynamiky mikrotubulů patřící mezi cytostatika do skupiny halichondrinů.
Jde o strukturně zjednodušený syntetický analog halichondrinu B, přirozeného produktu izolovaného z
mořské houby rodu Halichondria okadai.
Eribulin inhibuje fázi růstu mikrotubulů, aniž by ovlivňoval jejich fázi zkracování a izoluje tubulin do
neproduktivních celků. Eribulin své účinky uplatňuje prostřednictvím antimitotického mechanismu na
bázi tubulinů, který vede k bloku v G2/M buněčného cyklu, narušení dělicího vřeténka, a nakonec také
k apoptotické smrti buňky po delší a nevratné blokádě mitózy.
Klinická účinnost
Karcinom prsu
Účinnost přípravku HALAVEN u karcinomu prsu podporují především dvě randomizované
srovnávací studie fáze 3.
762 pacientů v pivotní studii EMBRACE fáze 3 metastazující karcinom prsu, nebo v minulosti podstoupili minimálně dva a maximálně pět
chemoterapeutických režimů, včetně antracyklinového a taxanového kontraindikoványrežimu zhoršit. Stav HER2 pacientů byl: 16,1 % pozitivní, 74,2 % negativní a 9,7 % není známo,
zatímco 18,9 % bylo trojitě negativní. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1. Dostávali buď
přípravek HALAVEN, nebo léčbu dle rozhodnutí lékaře kterou tvořila z 97 % chemoterapie % antracyklin, 10 % jiná chemoterapieStudie splnila svůj primární cílový ukazatel s výsledkem celkového přežití, který byl statisticky
významně lepší u skupiny eribulinu ve srovnání se skupinou TPC v 55 % případů.
Tento výsledek potvrdila aktualizovaná celková analýza přežití provedená v 77 % případů.
Studie 305 – aktualizované celkové přežití
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH PACIENTŮ
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0
TPC 254 178 106 61 26 5 0
Dle nezávislé kontroly činil medián doby přežití bez progrese 3,7 měsíců u eribulinu ve srovnání s 2,2 měsíci v rameni s TPC 1,048; p = 0,137dle kritérií RECIST 12,2 % srovnání se 4,7 %
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů refrakterních k léčbě
taxany, tak také u skupiny nerefrakterních pacientů. U aktualizovaného celkového přežití činil poměr
rizika eribulinu oproti TPC 0,90 léčbě taxany a 0,73
Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů dosud neléčených
kapecitabinem, tak také u skupiny pacientů již léčených kapecitabinem. Analýza aktualizovaného
celkového přežití vykazovala benefit v přežití u skupiny eribulinu ve srovnání s TPC, a to jak u
pacientů již dříve léčených kapecitabinem s poměrem rizika 0,787 pacientů dosud neléčených kapecitabinem s odpovídajícím poměrem rizika 0,865 1,233
Druhá studie fáze 3 v časnější fázi léčby metastazujícího karcinomu prsu, studie 301, byla otevřená,
randomizovaná studie u pacientů prsu, která zkoumala účinnost monoterapie přípravkem HALAVEN ve srovnání s monoterapií
kapecitabinem z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese jako společných primárních cílových
ukazatelů. Pacienti dříve podstoupili až tři chemoterapeutické režimy, zahrnující jak antracyklin, tak
taxan, a maximálně dva kvůli pokročilému onemocnění. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dříve
podstoupili 0, 1 nebo 2 chemoterapie kvůli metastazujícímu karcinomu prsu, bylo 20,0 %, 52,0 %,
resp. 27,2 %. Stav HER2 pacientů byl: 15,3 % pozitivní, 68,5 % negativní a 16,2 % není známo,
zatímco 25,8 % pacientů bylo trojitě negativních.
Parametr účinnosti HALAVEN
TPC
Celkové přežití
Počet případů 386 Medián Nominální hodnota p
0,014b
aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu a dřívější léčby kapecitabinem.
Léčba dle rozhodnutí lékaře
HALAVEN
Studie 301 – Celkové přežití
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
ĆAS POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA
HALAVEN 554 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 Kapecitabin 548 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1
Přežití bez progrese hodnocené nezávislou kontrolou bylo u eribulinu a kapecitabinu podobné,
s mediány 4,1 měsíců oproti 4,2 měsícům odpověď hodnocená nezávislou kontrolou byla u eribulinu a kapecitabinu také podobná; 11,0 % CI: 8,5; 13,9
Níže je uvedeno celkové přežití u pacientů HER2 negativních a HER2 pozitivních ve skupině
s eribulinem a v kontrolní skupině ve studii 301 a studii 305:
Parametr účinnosti Studie 305 Aktualizované celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 285 151 66 Medián v měsících 13,4 10,5 11,8 8,9
Poměr rizik Hodnota p Parametr účinnosti Studie 301 Celkové přežití v ITT populaci HER2 negativní HER2 pozitivní
HALAVEN Počet případů 296 316 73 Medián v měsících 15,9 13,5 14,3 17,1
Poměr rizik Hodnota p Poznámka: Souběžná léčba anti-HER2 nebyla součástí studie 305 a studie 301.
Kapecitabin
HALAVEN
Parametr účinnosti Celkové přežití v ITT populaci
HALAVEN Počet případů 446 Medián Hodnota p aCoxův model proporcionálních rizik bStratifikováno dle geografického regionu, stavu
HER2/neu
Liposarkom
Účinnost eribulinu u liposarkomu podporuje pivotní studie fáze 3 zaměřená na sarkom Pacienti v této studii měkké tkáně jednoho ze dvou podtypů – leiomyosarkom nebo liposarkom. Pacienti v minulosti
podstoupili minimálně dva chemoterapeutické režimy, z nichž jeden musel být antracyklinový nebyl kontraindikován
Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Pacienti
byli randomizováni v poměru 1:1. Dostávali buď eribulin 1,23 mg/m2 v 1. a 8. den 21denního cyklu,
nebo dakarbazin 850 mg/m2, 1000 mg/m2 nebo 1200 mg/m2 randomizací
Ve studii 309 bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů
randomizovaných do ramene s eribulinem v porovnání s kontrolním ramenem. To představovalo
zlepšení mediánu celkového přežití o 2 měsíce v porovnání s 11,5 měsíce u pacientů léčených dakarbazinemléčebnými rameny zjištěn žádný významný rozdíl v přežití bez progrese nebo celkové odpovědi.
Léčebné účinky eribulinu byly omezeny na pacienty s liposarkomem myxoidním/z okrouhlých buněk a 18 % pleomorfním ve studii 309analýz celkového přežití a přežití bez progrese podle podskupin. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti
mezi eribulinem a dakarbazinem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím leiomyosarkomem.
Studie 309
Podskupina liposarkomu
Studie Podskupina
leiomyosarkomu
Studie ITT populace
HALAVEN
' D N D U E D ] L Q
Q + $ / $ 9 Q ' D N D U E D ] L Q
Q + $ / $ 9 Q ' D N D U E D ] L Q
Q & H O N R Y p Počet případů 52 63 124 118 176 Medián
v měsících 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0006 0,5730 0,Přežití bez progrese
Počet případů 57 59 140 129 197 Medián
v měsících 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,Poměr rizik
Nominální
hodnota p 0,0015 0,5848 0,
Studie 309 – Celkové přežití v podskupině s liposarkomem
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 Dakarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0
Studie 309 –Přežití bez progrese v podskupině s liposarkomem
PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ
Čas POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:
HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 Dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0
Pediatrická populace
Karcinom prsu
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s eribulinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu u dětí viz bod 4.2HALAVEN
Da䡁䰀䅖䔀一
Da
Sarkom měkkých tkání
Účinnost eribulinu byla hodnocena, ale ne stanovena ve třech otevřených studiích:
Studie 113 byla otevřená multicentrická studie fáze 1 pro stanovení dávky, která hodnotila eribulin
u pediatrických pacientů s refrakterními nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak
s výjimkou nádorů CNS. Do studie bylo zařazeno a bylo v ní léčeno celkem 22 pediatrických pacientů
cyklu se třemi úrovněmi dávek doporučená dávka fáze 2
Studie 223 byla otevřená multicentrická studie fáze 2, která hodnotila bezpečnost a předběžnou
aktivitu eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterním nebo rekurentním rhabdomyosarkomem
studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů eribulinem v dávce 1,23 mg/m2 intravenózně 1. a 8. den 21denního cyklu Žádný pacient nedosáhl potvrzené částečné odpovědi
Studie 213 byla otevřená multicentrická studie fáze 1/2, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost
a účinnost eribulinu v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem u pediatrických pacientů
s relabujícími/refrakterními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů CNS a zhodnotit účinnost kombinované léčby u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními RMS,
NRSTS a EWS pacientů. Ve fázi 1 bylo zařazeno a léčeno 13 pediatrických pacientů RP2D byla stanovena jako eribulin v dávce 1,23 mg/m2 1. a 8. den s irinotekan-hydrochloridem
v dávce 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu. Ve fázi 2 bylo zařazeno 27 pediatrických pacientů
pacientovi v každé z kohort s histologií RMS, NRSTS a EWS11,1 %.
Ve třech pediatrických studiích nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály vzhledem k malým populacím pacientů však nelze vyvozovat žádné pevné závěry.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Farmakokinetika eribulinu je charakterizována rychlou fází distribuce následovanou dlouhou fází
eliminace, přičemž průměrný terminální poločas činí přibližně 40 hodin. Má velký distribuční objem
Eribulin se slabě váže na plazmatické bílkoviny. Vazba na plazmatické bílkoviny se u eribulinu
Biotransformace
Nezměněný eribulin byl hlavní formou cirkulující v plazmě po podání 14C-eribulinu pacientům.
Koncentrace metabolitů představovaly < 0,6 % mateřské sloučeniny, což potvrzuje, že u člověka
nejsou žádné významné metabolity eribulinu.
Eliminace
Clearance eribulinu je nízká zaznamenána žádná významná akumulace eribulinu. Farmakokinetické vlastnosti nejsou závislé na
dávce nebo čase v rozmezí dávek eribulinu 0,22 až 3,53 mg/m2.
K eliminaci eribulinu dochází především prostřednictvím žlučové exkrece. Transportní protein
zapojený do této exkrece v současné době není znám. Předklinické studie in vitro naznačují, že je
eribulin transportován prostřednictvím Pgp. Nicméně bylo prokázáno, že při klinicky relevantních
koncentracích není eribulin inhibitorem Pgp in vitro. In vivo navíc souběžné podávání ketokonazolu,
inhibitoru Pgp, nijak neovlivňuje expozici eribulinu eribulin není substrátem pro OCT1.
Po podání 14C-eribulinu pacientům se přibližně 82 % dávky eliminovalo ve stolici a 9 % v moči, což
naznačuje, že ledvinová clearance nepředstavuje významnou cestu eliminace eribulinu.
Nezměněný eribulin představoval většinu celkové radioaktivity ve stolici a moči.
Porucha funkce jater
Studie hodnotila farmakokinetiku eribulinu u pacientů s mírnou středně závažnou játrech. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a středně závažnou poruchou funkce jater zvýšila 1,8násobně, respektive 3násobně. Podávání
přípravku HALAVEN v dávce 0,97 mg/m2 pacientům s mírnou poruchou funkce jater a v dávce
0,62 mg/m2 pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater mělo za následek poněkud zvýšenou
expozici než u dávky 1,23 mg/m2 podané pacientům s normální jaterní funkcí. Přípravek HALAVEN
nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater provedena žádná studie u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy. Doporučené dávkování
viz bod 4.2.
Porucha funkce ledvin
Zvýšená expozice eribulinu byla pozorována u některých pacientů se středně závažnou či závažnou
poruchou funkce ledvin, s vysokou interindividuální variabilitou. Farmakokinetika eribulinu byla
hodnocena ve studii fáze 1 u pacientů s normální funkcí ledvin n=6se středně závažnou a závažnou poruchou ledvin byla pozorována 1,5krát normalizovaná dávka AUC
Pediatrická populace
Plazmatické koncentrace eribulinu byly zjišťovány u 83 pediatrických pacientů 17 letve studiích 113, 213 a 223. FK eribulinu u pediatrických pacientů byla srovnatelná s dospělými
pacienty se sarkomem měkké tkáně a pacienty s jinými typy nádorů. Expozice eribulinu
u pediatrických pacientů byla podobná expozici u dospělých pacientů. Současné podávání irinotekanu
nemělo vliv na FK eribulinu u pediatrických pacientů s refrakterními/relabujícími a rekurentními
solidními nádory.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Eribulin nebyl v testu reverzní mutace u bakterií Eribulin byl pozitivní v testu mutagenity u myšího lymfomu a klastogenní v in vivo mikronukleus
testu u potkanů.
Žádné studie karcinogenity nebyly s eribulinem provedeny.
Studie fertility nebyla s eribulinem provedena, ale na základě neklinických zjištění ze studií po
opakovaném podání, kde byla zjištěna testikulární toxicita jak u potkanů seminiformního epitelu s hypospermií/aspermiíléčbou eribulinem ohrožena. Studie embryofetálního vývoje u potkanů potvrdila vývojovou toxicitu a
teratogenní potenciál eribulinu. Březím samicím potkanů byly podávány dávky eribulin-mesylátu
odpovídajících 0,009; 0,027; 0,088 a 0,133 mg/kg eribulinu v 8., 10. a 12. den březosti. Při dávkách
≥ 0,088 mg/kg byl pozorován s dávkou související zvýšený počet resorpcí a snížená hmotnost plodu a
u dávek ve výši 0,133 mg/kg byl zaznamenán zvýšený výskyt malformací jazyka, žaludku a sleziny
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Bezvodý ethanol
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky
let.
Doba použitelnosti otevřeného přípravku
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za
normálních okolností nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Chemická a fyzikální stabilita otevřeného přípravku HALAVEN ve formě nezředěného roztoku
v injekční stříkačce byla prokázána po dobu až 4 hodiny při teplotě 15–25 °C a okolním osvětlení,
nebo po dobu až 24 hodin při teplotě 2–8 °C.
Chemická a fyzikální stabilita otevřeného přípravku HALAVEN ve formě naředěného roztoku
po dobu až 72 hodin při teplotě 2–8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička ze skla typu I, s teflonem potaženou, butylovou pryžovou zátkou a odtrhávacím
hliníkovým ochranným krytem, obsahující 2 ml roztoku.
Velikosti balení: krabičky obsahující 1 nebo 6 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
HALAVEN je cytotoxický léčivý přípravek proti rakovině a stejně jako u ostatních toxických látek je
při manipulaci s ním nutné postupovat s opatrností. Doporučuje se používat rukavice, brýle a ochranné
oblečení. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s pokožkou, je nutné místo ihned důkladně omýt mýdlem a
vodou. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je nutné místo důkladně vypláchnout vodou. Přípravek
HALAVEN by měl připravovat a podávat pouze personál náležitě vyškolený v manipulaci
s cytotoxickými látkami. Těhotné ženy by s přípravkem HALAVEN neměly manipulovat.
Při použití aseptické techniky je možné přípravek HALAVEN naředit až na 100 ml pomocí injekčního
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a nesmí se ředit v 5% infuzním roztoku
glukózy.
Pokud k aplikaci produktu používáte hrot, postupujte podle pokynů výrobce zařízení. Lahvičky
HALAVEN mají 13mm zátku. Vybrané zařízení musí být kompatibilní s malými zátkami injekčních
lahviček.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
e-mail: medinfo_de@eisai.net
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/11/678/001-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. března Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA 2ML INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
eribulinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,88 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Bezvodý ethanol, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný
Další informace naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
injekční lahvička o obsahu 2 ml
injekčních lahviček o obsahu 2 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÝ
8. POUŽITELNOST
EXP:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/11/678/001 1 injekční lahvička
EU/1/11/678/002 6 injekčních lahviček
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
2ML INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
HALAVEN 0,44 mg/ml injekce
eribulinum
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Obsahuje eribulinum 0,88 mg ve 2 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok
eribulinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek HALAVEN a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek HALAVEN používat
3. Jak se přípravek HALAVEN používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek HALAVEN uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek HALAVEN a k čemu se používá
HALAVEN obsahuje léčivou látku eribulin a je to lék proti rakovině, jehož funkcí je zastavovat růst a
šíření rakovinných buněk.
Používá se k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu se rozšířil mimo původní nádorvšak přestala účinkovat.
Používá se také k léčbě pokročilého nebo metastazujícího liposarkomu v tukové tkáni
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek HALAVEN používat
Nepoužívejte přípravek HALAVEN
- jestliže jste alergický- jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku HALAVEN se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou
- jestliže máte problémy s játry
- jestliže máte horečku nebo infekci
- jestliže zaznamenáte necitlivost, brnění, pocit svrbění, citlivost na dotek nebo svalovou slabost
- jestliže máte problémy se srdcem
Máte-li kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři, který může rozhodnout o ukončení léčby
nebo snížení dávky.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem ve věku 0 až 18 let, protože neúčinkuje.
Další léčivé přípravky a přípravek HALAVEN
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek HALAVEN může způsobit vážné vrozené vady a nemá se používat, jestliže jste těhotná,
pokud to není po zvážení veškerých rizik pro vás i pro dítě považováno za nezbytně nutné. U mužů
může přípravek v budoucnu způsobit trvalé problémy s plodností. Muži by toto téma měli před
zahájením léčby prodiskutovat se svým lékařem. Ženy v plodném věku musí během léčby přípravkem
HALAVEN a ještě 3 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
Přípravek HALAVEN se nesmí vzhledem k možným rizikům pro dítě během kojení podávat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek HALAVEN může způsobovat nežádoucí účinky, jako je únava
Přípravek HALAVEN obsahuje alkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství alkoholu, méně než 100 mg v jedné injekční lahvičce.
3. Jak se přípravek HALAVEN používá
Přípravek HALAVEN vám bude podávat kvalifikovaný zdravotnický pracovník ve formě injekce do
žíly, po dobu 2-5 minut. Dávka, kterou dostanete, je založena na ploše povrchu vašeho těla ve čtverečních metrech, neboli m2přípravku HALAVEN je 1,23 mg/m2, ovšem váš lékař ji může upravit na základě výsledků vašich
krevních testů nebo jiných faktorů. Aby se zajistilo podání celé dávky přípravku HALAVEN,
doporučuje se, aby se po podání přípravku HALAVEN vstříkl do žíly fyziologický
Jak často vám bude přípravek HALAVEN podáván?
Přípravek HALAVEN se obvykle podává v
1. a 8. den každého 21denního cyklu. Váš lékař určí, kolik
cyklů léčby byste mělodložit podání přípravku do doby, než se výsledky vrátí do normálu. Lékař také může rozhodnout
o snížení dávky, která je vám podávána.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících závažných příznaků, přestaňte přípravek HALAVEN
používat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc:
- Horečka s rychlým srdečním tepem, rychlým mělkým dýcháním, studenou, bledou a vlhkou
kůží nebo se skvrnami na kůži a/nebo zmatením. Toto mohou být známky stavu, který se
označuje jako sepse – závažná a těžká reakce na infekci. Sepse se vyskytuje méně často postihnout až 1 ze 100 osob- Jakékoli dechové obtíže nebo otok tváře, úst, jazyka nebo krku. Mohlo by se jednat o známky
méně často se vyskytující alergické reakce - Závažné kožní vyrážky s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, očích a na genitáliích. Toto mohou
být známky stavu, který se označuje jako Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální
nekrolýza. Frekvence není známa, ale může jít o život ohrožující stav.
Další nežádoucí účinky:
Velmi časté nežádoucí účinky
- Snížený počet bílých krvinek nebo červených krvinek
- Únava nebo slabost
- Pocit na zvracení, zvracení, zácpa, průjem
- Necitlivost, pocit brnění nebo svrbění
- Horečka
- Ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti
- Dechové obtíže, kašel
- Bolest kloubů, svalů a zad
- Bolest hlavy
- Vypadávání vlasů
Časté nežádoucí účinky
- Snížený počet krevních destiček zastavení krvácení- Infekce s horečkou, zánět plic, zimnice
- Rychlý srdeční tep, návaly horka
- Závratě, mrákotné stavy
- Zvýšená tvorba slz, konjunktivitida - Dehydratace, sucho v ústech, opary, moučnivka, trávicí potíže, pálení žáhy, bolest nebo nadmutí
břicha
- Otoky měkkých tkání, bolesti slabost
- Infekce úst, dýchacího nebo močového ústrojí, bolest při močení
- Bolesti v krku, bolest nebo výtok z nosu, příznaky podobné chřipce, bolest v krku
- Abnormální výsledky jaterních testů, změny v hladinách krevního cukru, bilirubinu, fosfátů,
draslíku, hořčíku nebo vápníku
- Problémy se spánkem, deprese, změněná chuť
- Vyrážka, svědění, potíže s nehty, suchá nebo zarudlá pokožka
- Nadměrné pocení - Zvonění v uších
- Krevní sraženiny v plicích
- Pásový opar
- Kožní otoky, necitlivost rukou a nohou
Méně časté nežádoucí účinky
- Krevní sraženiny
- Abnormální výsledky jaterních testů - Selhání ledvin, krev nebo bílkovina v moči
- Rozsáhlý zánět plic, který může vést k zjizvení plicní tkáně
- Zánět slinivky břišní
- Vředy v ústech
Vzácné nežádoucí účinky
- Závažná porucha srážení krve, která vede k rozsáhlé tvorbě krevních sraženin a k vnitřnímu
krvácení.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek HALAVEN uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Pokud je přípravek HALAVEN naředěný pro infuzi, měl by být naředěný roztok použit okamžitě.
Pokud není použit okamžitě, má se naředěný roztok uchovávat při teplotě 2–8 °C ne déle než
72 hodin.
Pokud byl přípravek HALAVEN ve formě nezředěného roztoku přenesen do injekční stříkačky, má
být uchováván při teplotě 15–25 °C a okolním osvětlení ne déle než 4 hodiny, nebo při teplotě 2–8 °C
ne déle než 24 hodin.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek HALAVEN obsahuje
- Léčivou látkou je eribulinum. Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas
odpovídající eribulinum 0,88 mg.
- Dalšími složkami jsou bezvodý ethanol a voda pro injekci, s možnou přítomností kyseliny
chlorovodíkové a hydroxidu sodného ve velmi malých množstvích.
Jak přípravek HALAVEN vypadá a co obsahuje toto balení
HALAVEN je čirý, bezbarvý vodný injekční roztok dodávaný ve skleněných injekčních lahvičkách
o obsahu 2 ml roztoku. Jedna krabička obsahuje buď 1, nebo 6 injekčních lahviček.
Držitel rozhodnutí o registraci
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
e-mail: medinfo_de@eisai.net
Výrobce
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 Ewopharma AG
Tel: +370 5 248 73 България
Ewopharma AG
Teл: +359 2 962 12 Luxembourg/Luxemburg
Eisai SA/NV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Eisai GesmbH organizační složka
Tel.: + 420 242 485 Magyarország
Ewopharma Hungary Ltd.
Tel.: +36 1 200 46 Danmark
Eisai AB
Tlf: + 46 Malta
Cherubino LTD
Tel: +356 Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 Eisai B.V.
Tel: + 31 Eesti
Ewopharma AG
Tel. +370 5 248 73 Norge
Eisai AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: + Ewopharma AG Sp. z o.o.
Tel.: +48 Eisai SAS
Tél: + Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 Hrvatska
Ewopharma d.o.o.
Tel: +385 România
Ewopharma AG
Tel: +40 21 260 13 Ireland
Eisai GmbH
Tel: + 49 Slovenija
Ewopharma d.o.o.
Tel: +386 590 848 Ísland
Eisai AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Eisai GesmbH organizační složka
Tel.: + 420 242 485 Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Eisai AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Eisai Ltd.
Τηλ: +44 Sverige
Eisai AB
Tel: + 46 Ewopharma AG
Tel: +371 677 United Kingdom Eisai GmbH
Tel: + 49
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Halaven Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Halaven
Halaven souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Halaven
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 839 Kč |