Golpimec Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání
Léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.
Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.
Přípravek Golpimec může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).



4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz
bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV
blokem třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz
bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz
body 4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také
spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací
k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence
nemusí do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému
byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během
prvních 24 hodin léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný
fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s
ohledem na známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou
hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).
Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.
Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování
přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu opakovat
monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud
je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu
u pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku
druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené
monitorování (nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok
třetího stupně.
Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Je
doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou
podle plánu.

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace
s kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí fingolimod
užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní
synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT
intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [děti ženského pohlaví] nebo >450 ms
[dospělí a děti mužského pohlaví]), dekompenzovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe
(viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze tehdy, pokud
předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s
kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje
přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou
spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při zahájení
léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným aditivním
účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u pacientů, kteří jsou již
léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přífingolimodem
pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě
fingolimodem, je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na
přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léčbu zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je
nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první
dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v
rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen
konzistentní signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už
absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.
U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí,
včetně oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných
malignit, zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími
projevy nebo známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného
rizika musí lékař individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní
neoplazmata” a bod 4.8 “Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v
lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby fingolimodem má být k dispozici současný kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně,
a provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet
lymfocytů <0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla
léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby fingolimodem je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod
4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni, aby během
léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby fingolimodem a před
jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce
až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella
zoster. Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba
léčbu fingolimodem přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby fingolimodem je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané
neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované
úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie fingolimodem na
přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena
před zahájením léčby fingolimodema úplná vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod 4.8).
Zahájení léčby fingolimodem má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek
vakcinace.

Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (houbová infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají
být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy,
fingolimod má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení
léčby fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční
choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po
uvedení na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV),
která může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech
léčby v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko
zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy
PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s
PML prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test
na JCV, je nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl
u pacientů léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV
protilátek nevylučuje možnost následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné
mít k dispozici MRI sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před
klinickými známkami nebo příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními
doporučeními), musí lékař věnovat pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se
dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem
PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené
na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí
být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena
do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s
HPV (viz bod 4.8). Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění
očkovacích doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV.
Jako standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po 3 -
měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové
potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního
edému (viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo
anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření
během léčby.
Pokračování léčby u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví
makulární edém, doporučuje se léčbu fingolimodem přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba má nebo
nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a
rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny
jaterních enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy
(GGT) a aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater
vyžadující transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně
výrazně zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset
dní po první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo
zvýšení hodnot ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých
pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení
na 5násobek ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících
placebo. V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo
5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po
opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se
zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo
během prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během
měsíců po přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s
aktivní virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici současné (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat
sérové hladiny jaterních aminotransferáz v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až do
uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby fingolimodem. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud
jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu,
má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP),
aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie
jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo
alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu
fingolimodem přerušit. Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu
(včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba fingolimodem
znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena,
pokud se potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena
věrohodná alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání fingolimodu u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni fingolimodem, je
třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno
přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby přípravkem Golpimec pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení
hodnot usilovného expiračního objemu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid
uhelnatý (DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Fingolimod má být užíván s opatrností u
pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní
nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku
poruchy zraku a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít
do ischemické cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná
diagnóza a léčba může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na
PRES, je nutné přerušit léčbu fingolimodem.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetylfumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění léků na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a
mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné
minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje
kontrola krevního obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie)
odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá vymývací
(washout) perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od ukončení
léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury
může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená
eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná
washout perioda neměla být kratší než 3,5 měsíce.

Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění pacientů z natalizumabu nebo
teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání
těchto účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYPPři současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom buněk (bazaliom, BCC) a
jiná kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulární karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu
pokožky ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze,
je nutné pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené
finglimodem před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být
současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných
a T-buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis
fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus
Epsteina-Barrové (EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním
věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V
případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař
musí případ od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem
považováno za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity
onemocnění a pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám a příznakům a v případě
potřeby má být zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu fingolimodem, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie,
aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet
lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie
(viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení
jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv
krátce po ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto
je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud
je přerušení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby
sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
fingolimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní
upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Golpimec pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz oddíl “Bradyarytmie” výše).
Stejná opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převádění z denní
dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s
vyšší incidencí případy epileptických záchvatů, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u
pacientů léčených interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz
část “Pediatrická populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy
mírného zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby fingolimodem je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit
kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce”
výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.