Golpimec Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a opic. Hlavní
cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u
potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii,
představující přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u člověka při
denní dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii u potkanů nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při
perorálních dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje
přibližně 50násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při 0,5 mg
dávce. Nicméně ve 2leté studii u myší byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při
dávkách 0,25 mg/kg a vyšších, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání se
systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic
potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu
ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů
při této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená
embryo-fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně
jako retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách
byla podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při
dávkách, které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj,
chování ani fertilita nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích
- 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází
placentární bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci
keyhole limpet haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s
léčbou související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u
dospělých zvířat po podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a
neurobehaviorálních poruch (snížená akustická úleková odpověď) pozorované u mladých zvířat při
dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých
potkanů.