Golpimec Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován
sfingosin kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých
nanomolárních koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech,
a snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových
buňkách centrálního nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru
na lymfocytech blokuje fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin,
což vede k redistribuci lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato
redistribuce snižuje infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS,
kde by byly zapojeny do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro
experimenty ukazují, že fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory
na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky
Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro
periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních
orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů
po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců.
Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 %
výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.
Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a
atrioventrikulárního převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je
pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během
prvního dne. Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do
jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními
dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný pozitivně
chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních
kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií.
Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce,
včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.
K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou
a mechanizmem závislým na vápníku.
Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny
není spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a
usilovného expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg
(10násobek doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na
dávce. Léčba fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením
oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na
metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-
agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání fingolimodu
v dávce 0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou
roztroušené sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥relapsům v předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability
Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů
byla dokončená po registraci fingolimodu.
Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná
studie III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre
2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom cílovém parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (cílový parametr) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující
po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %

0,70 (0,52; 0,96)*
24 %

MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí
ve 24. měsíci
0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-
zaslepeného prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo pacientů (n=331 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo
převedeno z placeba na 0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36)
bylo ve studii stále 856 pacientů (93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční počet relapsů (ARR) u
pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,v základní studii). ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,(0,42 v základní studii).
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s
relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg,
355 na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (cílový parametr) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 71,5 %** 52,7 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující
po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
25 %

0,83 (0,61; 1,12)
29 %

MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí
ve 24. měsíci
0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou
týdně). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS
skóre 2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém
parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta-1a,
30 μg
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární cíl) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující
po dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
%

0,71 (0,42; 1,21)
%

MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí
ve 12. měsíci
0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,01, *p<0,001 v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně
z nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg,
167 bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po měsících (měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86%). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u
pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,v základní studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod v dávce 0,5 mg
činil 0,33 (0,48 v základní studii).
Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení
ročního počtu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví,
věku, předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.
Další analýzy dat z klinických studijí ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s
vysoce aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dávek fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podávaných jednou denně (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku
10 až <18 věku s relabující remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou
s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty ve věku 10 až <18 let věku (n=107 u
fingolimodu, 108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekce jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání
onemocnění 1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo
vyšším (94,4 %) a měla nad >40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní
část studie se studijní medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,25 mg
nebo 0,5 mg
Interferon beta-1a,
30 μg
Klinické cílové parametry n=107 n=107#
Roční výskyt relapsů (cílový parametr) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 85,7 %** 38,MRI cílové parametry
Roční počet nových nebo nově zvětšených Tlézí
n=
n=
Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí nascan až do
měsíce n=
n=
Upravený průměr 0,436** 1,Roční četnost výskytu mozkové atrofie z
hodnot před léčbou až do měsíce n=
n=
Průměr nejmenších čtverců -0,48* -# Jeden pacient randomizovaný k léčbě interferonem beta-1a podávaným intramuskulární injekcí
nebyl schopen spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl
zahrnut do kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.