Giapreza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapie, jiné srdeční stimulanty, ATC kód: C01CX09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Angiotenzin II zvyšuje krevní tlak vazokonstrikcí; zvýšené uvolňování aldosteronu přímým působením
angiotenzinu II na stěnu cév je zprostředkováno vazbou na receptor angiotenzinu II typu 1 spřažený s
G-proteinem na buňkách hladkého svalstva cév, což stimuluje Ca2+/kalmodulin dependentní fosforylaci
myosinu a způsobuje kontrakci hladkého svalstva.

Přípravek GIAPREZA se titruje podle účinku u každého jednotlivého pacienta. V hodnocení ATHOS- byla střední doba do zvýšení krevního tlaku přibližně 5 minut. Účinek na krevní tlak je udržován po
dobu nejméně prvních tří hodin kontinuální intravenózní infuze. Vzhledem ke krátkému poločasu
přípravku GIAPREZA hypotenzi potřeby až o 15 ng/kg za minutu podle krevního tlaku, jakmile se základní šokový stav dostatečně zlepší

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie Angiotenzin II pro léčbu šokového stavu s vysokým výdejem placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti
fáze 3, ve které bylo 321 dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem, kteří byli hypotenzní i
přes terapii tekutinami a vazopresory, randomizováno 1:1 do skupin GIAPREZA, nebo placebo. Dávky
přípravku GIAPREZA nebo placeba byly titrovány na cílový střední arteriální tlak během prvních 3 hodin léčby, přičemž dávky dalších vazopresorů byly udržovány na neměnné úrovni.
Od hodiny 3 do hodiny 48 byly přípravek GIAPREZA nebo placebo titrovány pro udržení MAP mezi

65 a 70 mmHg při současném snížení dávek jiných vazopresorů.

Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít klinické příznaky šoku s vysokým výdejem
definovaného jako srdeční index > 2,3 l/min/m2 nebo centrální žilní saturaci kyslíkem > 70 %
současně s centrálním žilním tlakem refrakterní hypotenzi vazopresorů > 0,2 mcg/kg/min po dobu 6 až 48 hodin, aby se udržel střední arteriální tlak rozmezí 55–70 mmHg, museli v průběhu předchozích 24 hodin dostat nejméně 25 ml/kg krystaloidů
nebo ekvivalentu koloidů a podle názoru výzkumného pracovníka museli být odpovídajícím
způsobem objemově resuscitováni.

Z 321 pacientů léčených ve studii fáze 3 bylo 195 mužů vyžadující vysoké dávky steroidů, pacienti s anamnézou astmatu nebo bronchospazmu, kteří nebyli
mechanicky ventilováni, a pacienti s Raynaudovým syndromem. Vyloučeni byli také pacienti s aktivním
krvácením, mezenterickou ischemií, selháním jater a skóre MELD ≥ 30, skóre CV SOFA ≤ 3 a pacienti s
rozsáhlými popáleninami. 91 % subjektů mělo septický šok; zbývající subjekty měly jiné formy distribučního
šoku, jako je neurogenní šok. Pacienti s kardiogenním šokem byli vyloučeni
V době podávání zkoumaného léčiva dostalo 97 % subjektů norepinefrin, 67 % vazopresin, 15 %
fenylefrin, 13 % epinefrin a 2 % dopamin. 83 % subjektů dostalo před podáním zkoumaného léčiva
dva nebo více vazopresorů a 47 % tři nebo více vazopresorů. Nebylo nutné, aby pacienti v době
randomizace dostávali maximální dávky jiných vazopresorů. Z 321 pacientů jich 227 výchozí ekvivalentní dávku norepinefrinu výchozí dávku NED ≥ 0,5 až <1 mcg/kg/min a 21 pacientů vazopresorů není znám.

Primárním cílovým parametrem bylo procento subjektů, které po 3 hodinách dosáhly buď MAP ≥ 75 mmHg,
nebo zvýšení MAP o ≥ 10 mmHg bez zvýšení dávky u základní léčby vazopresory.

Primárního cílového parametru dosáhlo 70 % pacientů randomizovaných do skupiny GIAPREZA ve
srovnání s 23 % pacientů ve skupině placebo; p < 0,0001 podskupin pacientů s nízkou výchozí hodnotou MAP nebo vysokým skóre APACHE II, což byly
stratifikační proměnné, byl účinek léčby konzistentní
Tabulka 3: Primární parametry účinnosti: Odpověď MAP v 3. hodině podskupiny


Podskupina
Rychlost
odpovědi
ve skupině
s placebem
Rychlost
odpovědi
ve skupině
s přípravkem
GIAPREZA
Všichni pacienti 37/158 pacientů
23 %
114/163 pacientů
70 %
Výchozí hodnota MAP
< 65 mmHg
10/50 pacientů
20 %
28/52 pacientů
54 %
Výchozí hodnota APACHE
II > 17/65 pacientů
26 %
38/58 pacientů
66 %
mITT = modifikovaná populace podle původního léčebného záměru

Ve skupině léčené přípravkem GIAPREZA byla střední doba do dosažení cílového ukazatele MAP 5 minut.
Účinek na MAP se udržel po dobu nejméně prvních tří hodin léčby. Medián dávky přípravku GIAPREZA byla
10 ng/kg/min po 30 minutách. Ze 114 účastníků dostali ve 3. hodině pouze 2

Mortalita do 28. dne činila ve skupině GIAPREZA 46 % a ve skupině placebo 54 % 95% konfidenční interval 0,57–1,07
Vliv přípravku GIAPREZA na nemocnost a úmrtnost nebyl v příslušných studiích stanoven.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
GIAPREZA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě hypotenze u dětí, které zůstaly
hypotenzní i po podání tekutin a vazopresorů.