Gecrol Pro děti, pediatrická populace

Pediatričtí pacienti potřebují k dosažení obdobných hladin v krvi obecně dávky 1,5 až 2x vyšší než
dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapii takrolimem je možné začít po stanovení koncentrace
cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v
krvi je vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladin
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být založeno primárně na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého jednotlivého
pacienta.

Několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi je dostupných pro optimalizaci
dávkování, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunoanalýzou (MEIA).
Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně
a v souvislostech s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí
imunologických metod.


V potransplantačním období mají být v krvi sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Při
perorálním podávání se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu má odebírat 12 hodin po jeho
podání, tedy těsně před podáním další dávky. Jelikož GECROL je přípravek s nízkou clearance, může
se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po několika dnech. Minimální hladiny
takrolimu v krvi mají být kontrolovány v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom
pravidelně v průběhu udržovací léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě
jeho dávek, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit
koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže jsou v krvi
minimální hladiny takrolimu udržovány pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je
nutné brát ohled na klinický stav pacienta.

V klinické praxi byly v plné krvi minimální hladiny takrolimu v časném potransplantačním období
obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly hladiny u všech typů transplantací obvykle v
rozmezí 5-15 ng/ml u pacientů po transplantacích jater, ledvin i srdce.

Způsob podání
Doporučuje se denní perorální dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ranní a večerní). Tobolky mají
být užity ihned po vyjmutí z blistru. Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky
se mají polykat s tekutinou (nejlépe vodou).

Tobolky se mají užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak
zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2).

Délka trvání léčby
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá; nelze
tedy stanovit maximální délku perorální terapie.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetření následujících parametrů: krevního
tlaku, EKG, neurologického a očního stavu, glykémie nalačno, iontů (zvláště draslíku), funkčních testů
jater a ledvin, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke
klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim patřičně upravit.

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k
závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být
důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou
formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným lékovým interakcím vedoucím k závažným
nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5).


Inhibitory CYP3A4
Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k
závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Je
doporučeno se vyhnout současnému podávání takrolimu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou
ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin,
klarithromycin nebo josamycin). Pokud je současné podávání nevyhnutelné, mají být hladiny
takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních několika dnů současného podávání pod
dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se
udržela podobná expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT
intervalu a klinický stav pacienta.

Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3A4
Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k
vyššímu riziku rejekce transplantátu. Je doporučeno se vyhnout současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 (jako jsou rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních
několika dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě
potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu. Také má být
pečlivě sledována funkce štěpu (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu
v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích k poklesu hladin takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického
účinku, nebo ke zvýšení hladin takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu, je třeba se vyhnout užívání
rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných
rostlinných přípravků současně s přípravkem GECROL (viz bod 4.5).

Další interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický
účinek, mohou riziko těchto účinků zvyšovat (viz bod 4.5).

Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může
být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.


Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin
může bez patřičného zásahu přejít do chronického onemocnění ledvin. Pacienti s poruchou funkce
ledvin mají být pečlivě sledováni, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání takrolimu s dalšími nefrotoxickými léky (viz bod
4.5). Je třeba se vyhnout současnému podávání takrolimu s léky, které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nezbytné sledovat hladinu takrolimu v krvi a při
výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byla hlášena gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální
perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému zdravotnímu stavu nebo
k ohrožení života, má být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile se objeví podezřelé příznaky nebo
známky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie.
Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovaly se primárně u dětí, u nichž byly v krvi
minimální koncentrace takrolimu mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u
nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických příznaků, zahrnovaly již dříve existující
srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, zahlcení
tekutinami a edémy. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými
dávkami imunosupresiv, je proto nutné sledování před transplantací i po ní (např. zpočátku po měsících a později po 9-12 měsících) pomocí takových vyšetření, jako jsou echokardiografie nebo EKG.
Pokud tato vyšetření prokážou jakékoliv změny, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, nebo změnu
léčby jiným imunosupresivním přípravkem. Takrolimus může prodloužit QT interval, a může způsobit
torsade de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení
QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým
srdečním selháním, bradyarytmiemi a iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat
k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo
získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je
známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz
bod 4.5).

Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené s virem
Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Pacientům převedeným na takrolimus se současně nesmí
aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (< 2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní,
bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto u této skupiny pacientů musí být
EBV-VCA sérologie zjišťována už před zahájením léčby takrolimem. Během léčby se doporučuje
pečlivé monitorování pomocí EBVPCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik měsíců a sama
o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

Tak jako u jiných imunosupresiv má být, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému záření omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a
používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa (viz bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt posteriorního reverzibilního encefalopatického
syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako jsou bolest
hlavy, alterace psychického stavu, křeče a zrakové poruchy, je třeba provést radiologické vyšetření
(např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku s
okamžitým přerušením systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina
pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené
s BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou
rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci
hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto
infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo u pacientů s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými
klinickými pokyny.

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a
trombotická trombocytopenická purpura (TTP))
Diagnóza TMA včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického
syndromu (HUS) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat
u pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
podle uvážení ošetřujícího lékaře má být zváženo přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus,
everolimus) může zvýšit riziko trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického
syndromu a trombotické trombocytopenické purpury).

Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplázie červené řady (PRCA). U všech
těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, přidružené
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Pomocné látky
Přípravek GECROL obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek
neměli užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.