GECROL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GECROL 1 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

GECROL 1 mg obsahuje tacrolimusum 1 mg

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje laktosu 108,6 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje sodík 2,25 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
GECROL 1 mg bílé tvrdé tobolky, obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek GECROL je indikován u dětí a dospělých pro:
- Profylaxi rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního alogenního
štěpu.
- Léčbu v případě rejekce alogenního štěpu resistentního na léčbu jinými imunosupresivními
léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak
s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny lékové formy nebo režimu dávkování
lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně
na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Léčba přípravkem GECROL vyžaduje pečlivé sledování přiměřeně kvalifikovaným a vybaveným
personálem. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze
lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.


Všeobecná doporučení
Doporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování
takrolimu musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability
každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz dále „Doporučené cílové minimální

koncentrace v plné krvi“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu
imunosupresivního režimu.

Takrolimus může být podáván buď intravenózně, nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít
perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.

V počátečním pooperačním období je takrolimus běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčbu takrolimem je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě dávky (např.
ráno a večer). Podávání má začít přibližně 12 hodin po skončení operace.

Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,01-
0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav
pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den
podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii takrolimem. Potransplantační zlepšení
stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy
a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity
(např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky takrolimu.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčba takrolimem má začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek
(např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

V případech, kde klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu zahájit
dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinovou infúzi.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud
klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka
0,075-0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinová infúze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí

V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech se souběžná
imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat léčbu založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí epizod rejekce byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy
a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např.
výrazné nežádoucí účinky viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky přípravku GECROL.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny (viz níže „Přizpůsobení dávky u
zvláštních skupin pacientů“).

Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Takrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem),
nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.

Po indukci protilátkami má být perorální léčba takrolimem zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den
rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer).

Podávání má být zahájeno do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav
pacienta stabilizován. Pokud nelze, vzhledem ke klinickému stavu pacienta, podat dávku perorální
cestou, je třeba zahájit intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infúze v dávce 0,01 – 0,mg/kg/den.

Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových případech
byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2–4 mg denně v kombinaci s mykofenolát-
mofetilem a kortikoidy anebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Při pediatrické transplantaci srdce se takrolimus používá s indukcí protilátkami i bez ní.

U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózním podáváním takrolimu 0,03-0,05 mg/kg/den v kontinuální infúzi po dobu 24 hodin, aby
koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15-25 ng/ml. Jakmile je to klinicky proveditelné, mají
být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den,
a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.

Po indukci protilátkami, pokud je léčba takrolimem zahájena perorálně, je doporučená počáteční dávka
0,10-0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
Dávky takrolimu se v potransplantačním období obvykle snižují. V některých případech se souběžná
imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat duální léčbu založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí

Pro zvládnutí epizod rejekce krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek.

U dospělých pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den
podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

U pediatrických pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,20-0,mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Informace o konverzi z cyklosporinu na GECROL je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky u
zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - léčba rejekce u jiných typů alotransplantací
Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z
prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v počáteční
perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční perorální
dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Jelikož farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování upravovat.
Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se nicméně doporučuje pečlivé sledování renálních
funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moče).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti potřebují k dosažení obdobných hladin v krvi obecně dávky 1,5 až 2x vyšší než
dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapii takrolimem je možné začít po stanovení koncentrace
cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v
krvi je vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladin
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být založeno primárně na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého jednotlivého
pacienta.

Několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi je dostupných pro optimalizaci
dávkování, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunoanalýzou (MEIA).
Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně
a v souvislostech s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí
imunologických metod.


V potransplantačním období mají být v krvi sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Při
perorálním podávání se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu má odebírat 12 hodin po jeho
podání, tedy těsně před podáním další dávky. Jelikož GECROL je přípravek s nízkou clearance, může
se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po několika dnech. Minimální hladiny
takrolimu v krvi mají být kontrolovány v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom
pravidelně v průběhu udržovací léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě
jeho dávek, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit
koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže jsou v krvi
minimální hladiny takrolimu udržovány pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je
nutné brát ohled na klinický stav pacienta.

V klinické praxi byly v plné krvi minimální hladiny takrolimu v časném potransplantačním období
obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly hladiny u všech typů transplantací obvykle v
rozmezí 5-15 ng/ml u pacientů po transplantacích jater, ledvin i srdce.

Způsob podání
Doporučuje se denní perorální dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ranní a večerní). Tobolky mají
být užity ihned po vyjmutí z blistru. Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky
se mají polykat s tekutinou (nejlépe vodou).

Tobolky se mají užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak
zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2).

Délka trvání léčby
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá; nelze
tedy stanovit maximální délku perorální terapie.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetření následujících parametrů: krevního
tlaku, EKG, neurologického a očního stavu, glykémie nalačno, iontů (zvláště draslíku), funkčních testů
jater a ledvin, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke
klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim patřičně upravit.

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k
závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být
důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou
formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným lékovým interakcím vedoucím k závažným
nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5).


Inhibitory CYP3A4
Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k
závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Je
doporučeno se vyhnout současnému podávání takrolimu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou
ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin,
klarithromycin nebo josamycin). Pokud je současné podávání nevyhnutelné, mají být hladiny
takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních několika dnů současného podávání pod
dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se
udržela podobná expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT
intervalu a klinický stav pacienta.

Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3A4
Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k
vyššímu riziku rejekce transplantátu. Je doporučeno se vyhnout současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 (jako jsou rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních
několika dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě
potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu. Také má být
pečlivě sledována funkce štěpu (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu
v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích k poklesu hladin takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického
účinku, nebo ke zvýšení hladin takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu, je třeba se vyhnout užívání
rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných
rostlinných přípravků současně s přípravkem GECROL (viz bod 4.5).

Další interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický
účinek, mohou riziko těchto účinků zvyšovat (viz bod 4.5).

Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může
být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.


Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin
může bez patřičného zásahu přejít do chronického onemocnění ledvin. Pacienti s poruchou funkce
ledvin mají být pečlivě sledováni, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání takrolimu s dalšími nefrotoxickými léky (viz bod
4.5). Je třeba se vyhnout současnému podávání takrolimu s léky, které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nezbytné sledovat hladinu takrolimu v krvi a při
výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byla hlášena gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální
perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému zdravotnímu stavu nebo
k ohrožení života, má být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile se objeví podezřelé příznaky nebo
známky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie.
Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovaly se primárně u dětí, u nichž byly v krvi
minimální koncentrace takrolimu mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u
nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických příznaků, zahrnovaly již dříve existující
srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, zahlcení
tekutinami a edémy. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými
dávkami imunosupresiv, je proto nutné sledování před transplantací i po ní (např. zpočátku po měsících a později po 9-12 měsících) pomocí takových vyšetření, jako jsou echokardiografie nebo EKG.
Pokud tato vyšetření prokážou jakékoliv změny, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, nebo změnu
léčby jiným imunosupresivním přípravkem. Takrolimus může prodloužit QT interval, a může způsobit
torsade de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení
QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým
srdečním selháním, bradyarytmiemi a iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat
k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo
získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je
známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz
bod 4.5).

Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené s virem
Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Pacientům převedeným na takrolimus se současně nesmí
aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (< 2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní,
bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto u této skupiny pacientů musí být
EBV-VCA sérologie zjišťována už před zahájením léčby takrolimem. Během léčby se doporučuje
pečlivé monitorování pomocí EBVPCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik měsíců a sama
o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

Tak jako u jiných imunosupresiv má být, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému záření omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a
používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa (viz bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt posteriorního reverzibilního encefalopatického
syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako jsou bolest
hlavy, alterace psychického stavu, křeče a zrakové poruchy, je třeba provést radiologické vyšetření
(např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku s
okamžitým přerušením systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina
pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené
s BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou
rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci
hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto
infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo u pacientů s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými
klinickými pokyny.

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a
trombotická trombocytopenická purpura (TTP))
Diagnóza TMA včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického
syndromu (HUS) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat
u pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
podle uvážení ošetřujícího lékaře má být zváženo přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus,
everolimus) může zvýšit riziko trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického
syndromu a trombotické trombocytopenické purpury).

Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplázie červené řady (PRCA). U všech
těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, přidružené
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Pomocné látky
Přípravek GECROL obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek
neměli užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých nebo rostlinných

přípravků, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus
takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání
takových léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu,
a tím i hladin takrolimu v krvi.

Farmakoinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání s inhibitory
CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice
gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Důrazně se proto doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a
jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A, a přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku
takrolimu tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak mají být
pacienti pečlivě sledováni, pokud je jim podáván takrolimus současně s více látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající, a proto v případě jakéhokoli
léku, který je podáván současně s takrolimem, je třeba si přečíst informace o daném přípravku týkající
se cesty metabolismu, způsobu interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít
v potaz při současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus

Třída nebo název
přípravku/látky
Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4].
Vyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.

Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi. Kromě toho se mohou
vyskytnout
synergistické/aditivní
nefrotoxické účinky.
Současného podávání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].

Přípravky, o nichž je známo, že
mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky
takrolimu.

Je třeba se vyvarovat
současného podávání takrolimu
s léky, které mají známé
nefrotoxické účinky. Pokud je
současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a další nežádoucí účinky
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.

Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika (např.
ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol),
makrolidová antibiotika (např.
telithromycin, troleandomycin,
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
nefrotoxicita, neurotoxicita,
prodloužení QT intervalu),
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení

klarithromycin, josamycin),
inhibitory HIV proteáz (např.
ritonavir, nelfinavir,
sachinavir), inhibitory HCV
proteáz (např. telaprevir,
boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru s
ritonavirem, při užívání s
dasabuvirem i bez něj),
nefazodon, látka k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat a
inhibitory kinázy idelalisib a
ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.
které vyžadují pečlivé
sledování [viz bod 4.4].
Může dojít k rychlému a
prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů
po současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu.
Celková expozice takrolimu se
může zvýšit > 5násobně. Při
současném podávání
kombinací s ritonavirem se
expozice takrolimu může
zvýšit > 50násobně.
Téměř u všech pacientů může
být vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace
takrolimu v krvi může
přetrvávat po dobu několika
dnů od ukončení současného
podávání.
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny dávky takrolimu a/nebo
frekvence dávkování mají být
prováděny individuálně a
upraveny podle potřeby na
základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání inhibitoru CYP3A4.
Po jeho ukončení se vhodná
dávka a frekvence dávkování
takrolimu řídí koncentracemi
takrolimu v krvi. Pečlivě
sledujte funkci ledvin, EKG z
hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika (např.
flukonazol, isavukonazol,
klotrimazol, mikonazol),
makrolidová antibiotika (např.
azithromycin), blokátory
kalciového kanálu (např.
nifedipin, nikardipin,
diltiazem, verapamil),
amiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir a
glekaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib a (čínské)
rostlinné přípravky obsahující
extrakt z rostliny Schisandra
sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4]. Může
dojít k rychlému zvýšení
hladiny takrolimu

Často sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních
několika dnů současného
podávání. V případě potřeby
snižte dávku takrolimu [viz bod
4.2]. Pečlivě sledujte funkci
ledvin, EKG z hlediska
prodloužení QT intervalu a další
nežádoucí účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu) [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v případě
potřeby snižte dávku takrolimu
[viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.

norethisteron, chinidin,
tamoxifen
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi
může být dosaženo za 1-týdny po současném podávání.
Tento účinek může přetrvávat
po dobu 1-2 týdnů od ukončení
léčby.
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu mají být prováděny
individuálně a upraveny podle
potřeby na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání induktoru CYP3A4.
Po ukončení podávání induktoru
CYP3A4 může být nutné dávku
takrolimu postupně upravit.
Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v případě
potřeby zvyšte dávku takrolimu
[viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby zvyšte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol (inhibitor P-gp)

Při současném užívání
takrolimu a kanabidiolu byly
hlášeny zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. To může být
způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.
Takrolimus a kanabidiol mají
být podávány současně
s opatrností a za pečlivého
sledování výskytu nežádoucích
účinků. Sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu [viz body 4.2 a
4.4].
Přípravky, o nichž je známo, že
mají vysokou afinitu k
plazmatickým bílkovinám,
např.: NSA, perorální
antikoagulancia nebo perorální
antidiabetika

Takrolimus je velkou měrou
vázán na plazmatické
bílkoviny. Je třeba uvážit
možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou
afinitu k plazmatickým
bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a hydroxid hořečnatý
a hlinitý
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko závažných
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v

nežádoucích účinků (např.
neurotoxicita, prodloužení QT
intervalu).

případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a další nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů

Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby zvyšte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu

Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na
hladiny takrolimu v krvi
(zvýšení nebo snížení).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky (DAA)

Může mít vliv na
farmakokinetiku takrolimu
v důsledku změn funkce jater
během léčby DAA v
souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke
snížení hladin takrolimu v
krvi. Potenciál některých DAA
k inhibici CYP3A4 však může
tento účinek potlačit nebo vést
ke zvýšení hladin takrolimu v
krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu, aby byla nadále
zajištěna jeho účinnost a
bezpečnost.



Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko
trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické
trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již existující
hyperkalemii, je třeba se vyvarovat vysokého příjmu draslíku nebo podávání draslík šetřících diuretik
(např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném podávání
takrolimu s dalšími látkami zvyšujícími hladinu draslíku v séru, jako jsou trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako draslík šetřící
diuretikum stejně jako amilorid. Doporučuje se pečlivé sledování hladin draslíku v séru.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a
takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je
třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.

Jelikož takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků což má za následek
zvýšené hladiny těchto hormonů, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
Při změně kombinované léčby z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá, je nutno dbát zvýšené opatrnosti, protože by
to mohlo vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního
oběhu kyseliny mykofenolové, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její
účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu
kyseliny mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může
být méně účinná. Je nutné se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus může procházet placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivy bylo riziko
vlivu nežádoucích účinků na průběh a ukončení těhotenství v průběhu léčby takrolimem zvýšeno. Přesto
byly hlášeny případy spontánního potratu. V současné době nejsou k dispozici žádné další relevantní
epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná,
neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. V
případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí
účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny).

Existuje riziko předčasného porodu (< 37. týden), rovněž hyperkalémie u novorozence, která se však
spontánně upraví.

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu v dávkách, které vykazují toxicitu pro
matku (viz bod 5.3).

Kojení
Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus přestupuje do mateřského mléka. Poněvadž se nedá vyloučit
škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku GECROL kojit.

Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců ve formě sníženého počtu spermií
a jejich motility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a nervové poruchy. Tento účinek může být zvýšen, je-li současně s
přípravkem GECROL požíván alkohol.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích
účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z dále uváděných nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávky. Zdá se,
že perorální podávání je spojeno s nižší incidencí nežádoucích účinků než podávání intravenózní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Infekce a infestace
Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve
vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak ohraničené záněty. U
pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy infekcí CMV, nefropatie
způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem bylo referováno o benigních a maligních novotvarech včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.

MedDRA
Třídy orgánových systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anémie, leukopenie,
trombocytopenie, leukocytóza,
abnormální výsledky vyšetření
erytrocytů
Méně časté Koagulopatie, abnormální
výsledky vyšetření koagulace a
krvácení, pancytopenie,
neutropenie, trombotická
mikroangiopatie
Vzácné Trombotická
trombocytopenická purpura,
hypoprotrombinemie
Není známo Čistá aplázie červené krevní
řady, agranulocytóza,
hemolytická anémie, febrilní
neutropenie
Poruchy imunitního systému U pacientů, kteří užívají
takrolimus, byly pozorovány
alergické a anafylaktoidní
reakce (viz bod 4.4).
Endokrinní poruchy Vzácné Hirsutismus
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hyperglykemické stavy,
diabetes mellitus, hyperkalémie
Časté Hypomagnezémie,
hypofosfatémie, hypokalémie,
hypokalcémie, hyponatrémie,
retence tekutin, hyperurikémie,
snížená chuť k jídlu,
metabolická acidóza,
hyperlipidémie,
hypercholesterolémie,
hypertriglyceridémie, jiné
poruchy elektrolytů
Méně časté Dehydratace, hypoproteinémie,
hyperfosfatémie, hypoglykémie
Psychiatrické poruchy Velmi časté Nespavost
Časté Příznaky úzkosti, zmatenost a
dezorientace, deprese,
depresivní nálady, poruchy

nálady, noční můry, halucinace,
mentální poruchy
Méně časté Psychotické poruchy
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, třes
Časté Záchvaty, poruchy vědomí,
parestézie a dysestézie, periferní
neuropatie, závratě, zhoršené
psaní, poruchy nervového
systému
Méně časté Kóma, krvácení do CNS a
cerebrovaskulární příhody,
paralýza a paréza,
encefalopatie, poruchy řeči a
mluvení, amnézie
Vzácné Hypertonie
Velmi vzácné Myastenie
Není známo Reverzibilní encefalopatie
v zadní cirkulaci (PRES)
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění, fotofobie,
oční poruchy
Méně časté Katarakta
Vzácné Slepota
Není známo Neuropatie zrakového nervu
Poruchy ucha a labyrintu Časté Ušní šelesty
Méně časté Nedoslýchavost
Vzácné Neurosenzorická hluchota
Velmi vzácné Zhoršení sluchu
Srdeční poruchy Časté Ischemická choroba srdeční,
tachykardie
Méně časté Komorové arytmie a zástava
srdce, selhání srdce,
kardiomyopatie, hypertrofie
komor, supraventrikulární
arytmie, palpitace
Vzácné Perikardiální výpotek
Velmi vzácné Torsade de pointes
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze
Časté Krvácení, tromboembolické a
ischemické příhody, periferní
vaskulární poruchy, hypotenzní
cévní poruchy
Méně časté Infarkt, trombóza hlubokých žil
končetin, šok
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost, onemocnění plicního
parenchymu, pleurální výpotek,
faryngitida, kašel, nosní
kongesce a záněty
Méně časté Respirační selhání, poruchy
respiračního traktu, astma
Vzácné Syndrom akutní dechové
nedostatečnosti
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea
Časté Zánětlivé gastrointestinální
stavy, gastrointestinální vředy a

perforace, krvácení do
gastrointestinálního traktu,
stomatitida a ulcerace, ascites,
zvracení, gastrointestinální a
abdominální bolest, dyspeptické
příznaky, zácpa, flatulence,
plynatost a nadýmání, řídká
stolice, gastrointestinální
příznaky
Méně časté Paralytický ileus, akutní a
chronická pankreatitida,
gastroezofageální reflux,
poruchy vyprazdňování žaludku
Vzácné Subileus, pankreatická
pseudocysta
Poruchy jater a žlučových cest Časté Cholestáza a žloutenka,
hepatocelulární poškození a
hepatitida, cholangitida
Vzácné Trombóza jaterní artérie,
okluzivní choroba jaterních žil
Velmi vzácné Selhání jater, stenóza žlučovodu
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Svědění, vyrážka, alopecie,
akné, zvýšené pocení
Méně časté Dermatitida, fotosenzitivita
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza
(Lyellův syndrom)
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolesti kloubů, svalové křeče,
bolesti končetin, bolesti zad
Méně časté Poruchy kloubů
Vzácné Snížená pohyblivost
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Porucha funkce ledvin
Časté Selhání ledvin, akutní selhání
ledvin, oligurie, renální
tubulární nekróza, toxická
nefropatie, abnormality nálezů v
moči, příznaky postižení
močového měchýře a uretry
Méně časté Anurie, hemolyticko-uremický
syndrom
Velmi vzácné Nefropatie, hemoragická
cystitis
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Dysmenorea a děložní krvácení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Astenické stavy, febrilní stavy,
edémy, bolest a diskomfort,
porušené vnímání tělesné
teploty
Méně časté Multiorgánové selhání,
onemocnění podobné chřipce,
intolerance tepla, pocit tlaku na
hrudníku, nervozita, pocit
neobvyklosti

Vzácné Žízeň, pády, vředy, pocit
sevření hrudníku, vředy
Velmi vzácné Zmnožení tukové tkáně
Vyšetření

Velmi časté Abnormální funkční jaterní
testy
Časté Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi, zvýšená
tělesná hmotnost
Méně časté Zvýšená hladina amylázy,
abnormální EKG nálezy,
abnormality při vyšetření
srdeční frekvence a pulzu,
snížená tělesná hmotnost,
zvýšená hladina laktát-
dehydrogenázy v krvi
Velmi vzácné Abnormální echokardiogram,
prodloužení QT intervalu na
EKG
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté Primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
různých lékových forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti
byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest končetin byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti vyvolané
inhibitory kalcineurinu (CIPS). Obvykle se jedná o bilaterální a symetrickou, těžkou a vzestupnou bolest
v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými hladinami takrolimu. Tento syndrom
může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo nutné přejít na alternativní
imunosupresi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4. 9. Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování
takrolimem s následujícími příznaky: třes, bolesti hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie,
zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, zvýšení koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladin
alaninaminotransferázy.

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba
zajistit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a mohutná vazba na erytrocyty a bílkoviny
krevní plasmy je důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. Ojediněle u
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu

účinná hemofiltrace, případně hemodiafiltrace. V případech perorální intoxikace je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein (FKBP12), který je odpovědný za nitrobuněčnou akumulaci farmaka. Komplex FKBP12-
takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž jej inhibuje. Tím dochází k inhibici
kalcium dependentního signálu transdukční cesty T-buněk, čímž se zamezí transkripci samostatné
skupiny lymfokinových genů.
Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk závislou na T-helper buňkách, jakož i
tvorbu lymfokinů (jako např. interleukin-2, -3 a γ-interferon) a expresi receptorů interleukinu-2.

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánů
Takrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po
transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus zkoumán
jako primární imunosupresivum u 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci
pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově se v těchto publikovaných studiích jevil profil
bezpečnosti takrolimu podobný profilu, který byl zaznamenán ve velkých studiích, kde byl takrolimus
podáván u primárních transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti z největších studií v
jednotlivých indikacích jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl zjištěn nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů
léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5% proti 22,6%), nižší výskyt
chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86% proti 8,57%). Podíl jednoletého
přežití byl 80,8% ve skupině na takrolimu a 83% ve skupině na cyklosporinu (Treede et al., 3rd ICI San
Diego, US, 2004; Abstract 22).

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným
cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením
dávky cílovým hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83%
pacientů léčených takrolimem a 71% léčených cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného
pořadí 76% a 66%. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny na
takrolimu (0,85 příhod), než u skupiny na cyklosporinu (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla
u 21,7% pacientů léčených takrolimem a u 38,0% pacientů léčených cyklosporinem (p=0,025). Přechod
na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než
přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg
1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,
mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1% pacientů léčených takrolimem a 79,2% pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem v
měsících (57,7% proti 45,8%) i v jednom roce (50% proti 33,3%). (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001;20:511).

Tři studie vykazovaly podobné procento přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší na takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 k užívání
cyklosporinu. Počáteční perorální dávka takrolimu byla podle protokolu 0,2 mg/kg/den a byla později
přizpůsobena tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v krvi za rovnovážného stavu 8 až
15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přihojení transplantovaného pankreatu jeden rok
po operaci bylo významně vyšší po podávání takrolimu – 91,3%, než po podávání cyklosporinu – 74,5%
(p<0,0005), zatímco přihojení transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem bylo
z léčby cyklosporinem na takrolimus převedeno 34 pacientů, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem
vyžadovalo převedení na alternativní léčbu (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantace střeva
Zveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva
ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 pouze po transplantaci střeva, 75 po transplantaci
jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), dostávajících takrolimus a prednison byla po jednom
roce 75%, po 5 letech 54% a po 10 letech 42%. V časné fázi sledování byla počáteční perorální dávka
takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně s narůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i
výsledky. Zřejmě k tomu v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika časné
detekce infekcí virem Epstein-Barr (EBV) a CMV, rozhojnění kostní dřeně, doplňkové užívání
antagonisty interleukinu-2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s minimálními cílovými
hladinami za rovnovážného stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji ozáření allotransplantátu (Abu-Elmagd et
al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po
perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo
přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že takrolimus je vstřebáván kontinuálně po delší
dobu, co poskytuje poměrně plochý profil absorpce. Průměrná biologická dostupnost po perorálním
podání takrolimu je v rozmezí 20% - 25%.

U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo
rovnovážné koncentrace takrolimu během 3 dnů.

U zdravých osob se prokázalo, že tvrdé tobolky takrolimu v dávkách 0,5 mg, 1 mg a 5 mg jsou v případě
podávání ekvivalentních dávek bioekvivalentní.

Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje
jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy
s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.


U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorálním
podání snížena, byl-li podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty). Očividné
bylo v plné krvi snížení AUC (27%) a Cmax (50%) a zvýšení tmax (173%).

Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl takrolimus podán okamžitě po
standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně
zřetelný. V plné krvi bylo zřejmé snížení AUC (2-12 %) a Cmax (15-38 %) a vzestup tmax (38-80 %).
Žluč absorpci takrolimu neovlivňuje.
Existuje nápadná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v krvi za rovnovážného stavu.
Monitorování minimálních hladin v plné krvi za rovnovážného stavu proto představuje vhodný způsob
pro odhad systémové expozice.

Distribuce
Využití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se
takrolimus váže silně na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma
20:1. V plazmě se takrolimus váže silně (98,8%) na plazmatické bílkoviny, hlavně na albumin séra a α-
1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle extensivně distribuován. Distribuční objem za rovnovážného stavu odvozený od
plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídající údaje z plné krve
jsou průměrně 47,6 l.

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance (TBC)
z plné krve stanovená v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantacích jater, ledvin a
srdce byla zaznamenána clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. U dětí po
transplantacích jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po
transplantacích jater. Předpokládá se, že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které
mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorovanou u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený z plné krve
přibližně 43 hodin. U dospělých a dětských pacientů po transplantacích jater je to průměrně 11,7 a 12,hodin v uvedeném pořadí; v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po transplantacích ledvin.
Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému u pacientů po
transplantacích.

Biotransformace
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je
ze značné části metabolizován též ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u
jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity
vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen
pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Tudíž metabolity nepřispívají k
farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Po intravenózní i perorální aplikaci takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala stolicí.
Přibližně 2% se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici,
což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před vyloučením a že exkrece žlučí je v
procesu vylučování nejdůležitější.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas.
U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. U některých živočišných druhů bylo
pozorováno prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky od 0,1 do 1,0 mg/kg formou

rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené těmito dávkami, přesahovaly
hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální koncentrace naměřené při použití
takrolimu při transplantaci v klinické praxi.

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, která byla omezena na dávky způsobující
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zpomalení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a pohyblivostí spermií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
povidon K30 (E1201),
sodná sůl kroskarmelosy (E468),
laktosa,
magnesium-stearát.

Obal tobolky:

GECROL 1 mg:
oxid titaničitý (E171)
želatina

6.2 Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se používají k přípravě
suspenze z obsahu tobolky přípravku GECROL nesmí obsahovat PVC.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí. Tvrdé tobolky se mají užít ihned po jejich vyjmutí z blistru.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr
Deset tvrdých tobolek v blistru. Krabička obsahuje 3, 5, 6, 9 nebo 10 blistrů s vysoušedlem v sáčku z
hliníkové folie.

Velikosti balení:
30, 50, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6. 6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
140 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

GECROL 1 mg, tvrdé tobolky 59/868/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 6.