Gecrol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po
perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo
přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že takrolimus je vstřebáván kontinuálně po delší
dobu, co poskytuje poměrně plochý profil absorpce. Průměrná biologická dostupnost po perorálním
podání takrolimu je v rozmezí 20% - 25%.

U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo
rovnovážné koncentrace takrolimu během 3 dnů.

U zdravých osob se prokázalo, že tvrdé tobolky takrolimu v dávkách 0,5 mg, 1 mg a 5 mg jsou v případě
podávání ekvivalentních dávek bioekvivalentní.

Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje
jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy
s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.


U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorálním
podání snížena, byl-li podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty). Očividné
bylo v plné krvi snížení AUC (27%) a Cmax (50%) a zvýšení tmax (173%).

Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl takrolimus podán okamžitě po
standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně
zřetelný. V plné krvi bylo zřejmé snížení AUC (2-12 %) a Cmax (15-38 %) a vzestup tmax (38-80 %).
Žluč absorpci takrolimu neovlivňuje.
Existuje nápadná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v krvi za rovnovážného stavu.
Monitorování minimálních hladin v plné krvi za rovnovážného stavu proto představuje vhodný způsob
pro odhad systémové expozice.

Distribuce
Využití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se
takrolimus váže silně na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma
20:1. V plazmě se takrolimus váže silně (98,8%) na plazmatické bílkoviny, hlavně na albumin séra a α-
1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle extensivně distribuován. Distribuční objem za rovnovážného stavu odvozený od
plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídající údaje z plné krve
jsou průměrně 47,6 l.

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance (TBC)
z plné krve stanovená v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantacích jater, ledvin a
srdce byla zaznamenána clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. U dětí po
transplantacích jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po
transplantacích jater. Předpokládá se, že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které
mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorovanou u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený z plné krve
přibližně 43 hodin. U dospělých a dětských pacientů po transplantacích jater je to průměrně 11,7 a 12,hodin v uvedeném pořadí; v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po transplantacích ledvin.
Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému u pacientů po
transplantacích.

Biotransformace
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je
ze značné části metabolizován též ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u
jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity
vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen
pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Tudíž metabolity nepřispívají k
farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Po intravenózní i perorální aplikaci takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala stolicí.
Přibližně 2% se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici,
což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před vyloučením a že exkrece žlučí je v
procesu vylučování nejdůležitější.