Gazyvaro Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky z klinických studií byly zaznamenány v průběhu úvodní léčby, udržovací léčby a
následného sledování indolentního non-hodgkinského lymfomu sledování CLL ve třech pivotních klinických studiích:
• BO21004/CLL11 • BO21223/GALLIUM • GAO4753g/GADOLIN neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo až
měsíců po ukončení léčby rituximabem nebo režimy obsahujícími rituximab.

Tyto studie zkoumaly přípravek Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem při léčbě CLL a s
bendamustinem, CHOP nebo CVP následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro při léčbě
iNHL. Do studií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN byli zařazeni pacienti s iNHL, včetně
FL. Proto analýza nežádoucích účinků uvedených v následujícím textu byla provedena v celé populaci

Tabulka 7 shrnuje všechny nežádoucí účinky včetně těch v pivotních studiích BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLINs vyšší incidencí • Pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil v porovnání se
skupinou léčenou chlorambucilem samotným nebo kombinací rituximab plus chlorambucil
• Pacientů s dosud neléčeným iNHL léčených přípravkem Gazyvaro společně s chemoterapií
léčbou přípravkem Gazyvaro v porovnání se skupinou léčenou rituximabem společně
s chemoterapií následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, udržovací léčbou
rituximabem 16


• Pacientů s iNHL, u nichž nedošlo k žádné odpovědi nebo u nichž došlo k progresi v průběhu
léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab až do 6 měsíců po jejím skončení,
léčených přípravkem Gazyvaro plus bendamustin, s následnou udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro u některých pacientů, v porovnání se skupinou léčenou bendamustinem samotným

Incidence prezentované v tabulce 7 účinků hlášených z jakékoli ze tří studií.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 7 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů# léčených kombinací přípravek
Gazyvaro + chemoterapie*

Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně 
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6WXSQ
Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích,
sinusitida§, infekce močových cest,
pneumonie§, herpes zoster§,
nazofaryngitida

ČastéInfekce močových cest, 
瀀栀敲瀀敳⁺Méně časté瀀敲Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené ČastéSpinocelulární karcinom kůžeⰠ
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté慮一ČastéMéně časté 
Poruchy metabolismu a výživy
Časté桹灥桹Méně častéPsychiatrické poruchy
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy nervového systému
Velmi častéMéně časté一17


Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně 
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6WXSQ
Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro leukoencefalopatie
6UGHþQtČasté Fibrilace síní Fibrilace síní
Cévní poruchy
Časté Hypertenze Hypertenze
5HVSLUDþQtVelmi časté Kašel§
Časté Otok nosní sliznice, rýma,
orofaryngeální bolest

Méně časté Kašel, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, zácpa§
Časté Dyspepsie, hemoroidy,
gastrointestinální perforace
Průjem
Méně časté Zácpa, hemoroidy
3RUXFK\Velmi časté Alopecie, pruritus
Časté Ekzém
Méně časté Pruritus
3RUXFK\Velmi časté Artralgie§, bolest zad, bolest
končetiny

Časté Muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kostí
Bolest končetiny
Méně časté Artralgie, bolest zad,
muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kosti
Poruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření
Častépočtu neutrofilů, nárůst tělesné
hmotnosti
PokleVSRþWXPoranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté⌀neléčený pokročilý iNHL a GAO4753g/rituximab refrakterní iNHL## Diseminovaná intravaskulární koagulace hlášena v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh † Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky stupně 5 s rozdílem ≥ 2% mezi jednotlivými rameny léčby
* Chemoterapie: Chlorambucil u CLL; bendamustin, CHOP, CVP u iNHL včetně FL
§ pozorovány rovněž v průběhu udržovací léčby s nejméně o 2 % vyšší incidencí v rameni s přípravkem Gazyvaro

Profil nežádoucích účinků byl v obou studiích u pacientů s FL obdobný jako v celé populaci pacientů
s iNHL.

18


Popis vybraných nežádoucích účinků

Incidence prezentované v následujících odstavcích, pokud se týkají iNHL, jsou nejvyšší incidence
nežádoucích účinků hlášených z kterékoli pivotní studie GAO4753g/GADOLIN
Studie MO40597 měla za cíl charakterizovat bezpečnostní profil krátkodobých 90minutovýchvlastnosti
Reakce související s infuzí

Nejčastěji hlášenými hlavy, závratě, únava, zimnice, pyrexie, hypotenze, návaly horka, hypertenze, tachykardie, dyspnoe a
tlak na hrudi. Byly rovněž hlášeny respirační příznaky jako bronchospasmus, podráždění laryngu a
hrdla, sípot, otok laryngu a kardiální příznaky jako fibrilace síní
Chronická lymfocytární leukemie

Incidence IRR byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání
s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil. Incidence IRR byla 66 % během podání první
1000mg infuze přípravku Gazyvaro pacientů zaznamenalo IRR vedoucí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro. Incidence IRR u
následných infuzí byla 3 %, u druhé 1000mg dávky a poté 1 %. Po první 1000mg infuzi v prvním
cyklu nebyly již hlášeny žádné stupně 3-5 IRR.

U pacientů, u kterých byla použita doporučená opatření pro prevenci IRR popsaná v bodě 4.2, byl
pozorován snížený výskyt IRR všech stupňů závažnosti. Výskyt IRR stupně 3-4 poměrně malého počtu pacientů
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

IRR stupně 3-4 se vyskytly u 12 % pacientů. Celková incidence IRR byla v cyklu 1 vyšší u pacientů,
kteří dostávali přípravek Gazyvaro s chemoterapií ve srovnání s pacienty v ramenu se srovnávací
léčbou. U pacientů, kterým byl podáván přípravek Gazyvaro s chemoterapií, byla incidence IRR vyšší
v den 1 a postupně u následujících infuzí klesala. Tento klesající trend pokračoval v průběhu
udržovací léčby samotným přípravkem Gazyvaro. Po 1. cyklu byla incidence IRR u následných infuzí
srovnatelná u přípravku Gazyvaro a příslušných ramen se srovnávací léčbou. Celkem u 4 % pacientů
vedl výskyt reakcí související s infuzí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro.

Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze se v cyklu 2 vyskytly IRR jakéhokoliv
stupně u většího podílu pacientů ve srovnání s podílem pacientů po standardní infuzi v cyklu 2 ve
studii BO21223 úsudku zkoušejícího lékaře
Reakce související s infuzí zjištěné ve studii MO40597/GAZELLE shrnuje tabulka 8.

19


Tabulka 8 Studie MO40597/GAZELLE hodnotící krátkodobou infuzi: Reakce související s
infuzía podle cyklu
Stupeň
䍔䍁䔀 
䌀㄀⠀䌱䌲勇Všechny
stupně
Stupeň ≥ 3 6/113 C = cyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR = reakce související s infuzí
a Reakce související s infuzí je definována jako jakákoliv příhoda, která se vyskytla během 24 hodin od konce studijní infuze
a která podle úsudku zkoušejícího lékaře souvisela s jakýmikoliv složkami léčby.
b C1 zahrnoval tři infuze se standardní rychlostí podané v týdenních intervalech.
c Od C2 dostávali pacienti krátkodobou infuzi. Jmenovatel C2 a následujících cyklů představuje počet pacientů, kteří
v daném cyklu dostali krátkodobou infuzi.
d Pacienti léčení bendamustinem ve dnu 2 cyklu 1.

Neutropenie a infekce

Chronická lymfocytární leukemie

Incidence neutropenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil, přičemž neutropenie odezněla
spontánně nebo po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů 38 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 37 % v rameni s kombinací
rituximab plus chlorambucil byly hlášeny u < 1 % v obou ramenech léčbyrituximab plus chlorambucilGazyvaro plus chlorambucil a 12 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V ramenu s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií byl výskyt neutropenie stupně 1-4 srovnání s ramenem se srovnávací léčbou se zvýšeným rizikem v úvodním období. Incidence
prolongované neutropenie a neutropenie s pozdním nástupem byla 3 %, resp. 8 %. Incidence infekce
byla 81 % v rameni s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií pacientů a fatální příhody byly hlášeny u 3 % pacientůbyla nižší míra infekcí stupně 3-5
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena neutropenie jako nežádoucí
příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii BOv každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Febrilní neutropenie byla hlášena u podobného
podílu pacientů ve studii MO40597 i ve studii BO21223 byla hlášena méně často ve studii MO40597 než ve studii BO21223
20


Trombocytopenie a hemoragické příhody

Chronická lymfocytární leukemie

Incidence trombocytopenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve
srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil prvního cyklu léčby. Čtyři procenta pacientů léčených kombinací přípravek Gazyvaro
plus chlorambucil prodělalo akutní trombocytopenii přípravku Gazyvaroléčby s přípravkem Gazyvaro i v rameni léčby s rituximabem. Počet fatálních hemoragických příhod
byl podobný v jednotlivých ramenech léčby, všechny příhody u pacientů léčených přípravkem
Gazyvaro však byly hlášeny v průběhu cyklu 1. Nebyly hlášené žádné příhody trombocytopenie
stupně 5. Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

Incidence trombocytopenie byla 15 %. Trombocytopenie se vyskytla častěji v 1. cyklu v rameni s
přípravkem Gazyvaro s chemoterapií. Trombocytopenie vyskytující se v průběhu infuze nebo za hodin po jejím skončení přípravkem Gazyvaro s chemoterapií než v rameni se srovnávací léčbou. Incidence hemoragických
příhod byla podobná ve všech léčebných ramenech. Hemoragické příhody a hemoragické příhody
stupně 3-5 se vyskytly u 12 %, resp. 4 % pacientů. I když se fatální hemoragické příhody vyskytly u
méně než 1 % pacientů, žádná fatální nežádoucí příhoda se nevyskytla v 1. cyklu.

Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem

Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena trombocytopenie jako
nežádoucí příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii
BO21223 trombocytů byly v každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Trombocytopenie nebyla
u žádného pacienta ve studii MO40597 spojena s krvácením.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Chronická lymfocytární leukemie

V pivotní studii BO21004/CLL11 bylo 46 % přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve věku 75 let nebo starších zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
mladší 75 let.

Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V pivotních studiích věku 65 let a starších k více závažnějším nežádoucím příhodám a nežádoucím příhodám vedoucím k
vyřazení nebo úmrtí než u pacientů < 65 let.

Porucha funkce ledvin

Chronická lymfocytární leukemie

V pivotní studii BO21004/CLL11 mělo 27 % Gazyvaro plus chlorambucil středně těžkou poruchu funkce ledvin 21


zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
s CrCl ≥ 50 ml/min
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu

V pivotních studiích resp. 7 % stupně 3 až 5 a nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léčby s CrCl ≥ 50 ml/min 5.1
Doplňující informace týkající se bezpečnosti získané ze zkušeností z klinických studií

Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro se objevily případy arytmií tachyarytmieselhání
Laboratorní abnormality
Krátce po první infuzi přípravku Gazyvaro byly pozorovány přechodné elevace jaterních enzymů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.