Gardasil 9 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BMMechanismus účinku
Přípravek Gardasil 9 je adjuvovaná neinfekční rekombinantní 9valentní vakcína. Je vyrobena z vysoce
čištěných viru podobných částic hlavního L1 proteinu kapsidy ze 4 stejných typů HPV amorfní síran-hydroxyfosforečnan hlinitý jako u qHPV vakcíny. Viru podobné částice nemohou
infikovat buňku, nemohou se reprodukovat nebo způsobit onemocnění. Předpokládá se, že účinnost
viru podobných částic L1 proteinu je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.
Genotypy obsažené v této vakcíně zahrnující HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 budou dále
označované jako vakcinační typy HPV.
Na základě epidemiologických studií se očekává, že přípravek Gardasil 9 ochrání před typy HPV,
které způsobují přibližně: 90 % cervikálních karcinomů, více než 95 % adenokarcinomů in situ 75-85 % středních a těžkých cervikálních intraepiteliálních neoplazií karcinomů souvisejících s HPV, 90-95 % středních a těžkých vulválních intraepiteliálních neoplazií
souvisejících s HPV středních a těžkých vaginálních intraepiteliálních neoplazií análních karcinomů souvisejících s HPV, 85-90 % středních a těžkých análních intraepiteliálních
neoplazií Indikace přípravku Gardasil 9 je založena na:
• průkazu účinnosti qHPV vakcíny v prevenci perzistentní infekce a nemoci související s HPV
typu 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let.
• průkazu stejné nebo vyšší imunogenitě přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let a u žen
a mužů ve věku 16 až 26 let v porovnání s imunogenitou qHPV vakcíny pro HPV typy 6, 11, a 18; proto lze usuzovat, že účinnost přípravku Gardasil 9 proti perzistentní infekci a
onemocnění souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 je srovnatelná s účinností qHPV
vakcíny.
• průkazu účinnosti proti perzistentní infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 31, 33, 52 a 58 u dívek a žen ve věku 16 až 26 let; a
• průkazu stejné nebo vyšší imunogenity proti HPV typům obsaženým v přípravku Gardasil u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let, u mužů ve věku 16 až 26 let a u žen ve věku 27 až 45 let
v porovnání s dívkami a ženami ve věku 16 až 26 let.
Klinické studie s přípravkem Gardasil Účinnost a/nebo imunogenita přípravku Gardasil 9 byla hodnocena v deseti klinických studiích.
Klinické studie srovnávající účinnost přípravku Gardasil 9 proti placebu nebyly povoleny, protože
očkování proti HPV je v mnoha zemích doporučováno a zavedeno k ochraně proti HPV infekci a
onemocnění.
Proto pivotní klinická studie vakcíně jako komparátoru.
Účinnost proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 byla primárně hodnocena s využitím interpolační techniky,
která prokázala srovnatelnou imunogenitu s qHPV vakcínou V pivotní studii podle Protokolu 001 byla účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 52 a 58 hodnocena v porovnání s qHPV vakcínou u žen ve věku 16 až 26 let V Protokolu 002 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až let a u žen ve věku 16 až 26 let Gardasil 9V Protokolu 003 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let a
u žen ve věku 16 až 26 let s muži V protokolu 004 byla hodnocena imunogenita Gardasilu 9 u žen ve věku 16 až 45 let Protokoly 005 a 007 hodnotily současné podání přípravku Gardasil 9 s rutinně doporučovanými
vakcínami u dívek a chlapců ve věku 11 až 15 let Protokol 006 hodnotil podání přípravku Gardasil 9 dívkám a ženám ve věku 12 až 26 let dříve
očkovaných qHPV vakcínou V GDS01C/Protokolu 009 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až
15 let V GDS07C/Protokolu 020 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až
26 let V Protokolu 010 se hodnotila imunogenita 2 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku
až 14 let a 3 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 14 let a žen ve věku 16 až 26 let
Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 6, 11, 16, Účinnost qHPV vakcíny proti HPV typům 6, 11, 16, V klinických studiích v PPE populaci účinnost a dlouhodobá účinnost qHPV vakcíny proti cílovým parametrům onemocnění spojených
s HPV typu 6, 11, 16 a 18. PPE populace zahrnovala jedince, kterým byly v základní studii podány
všechny 3 dávky qHPV vakcíny během jednoho roku od zařazení a u kterých nedošlo k velkým
odchylkám od protokolu studie, před první dávkou byli séronegativní na relevantní typy HPV před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání 3. dávky relevantní typy HPV.
Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let spojeným s HPV typu 16 a 18 byla 98,2 % dobu až 4 roky 18 byla 96,0 % U žen ve věku 24 až 45 let vulválním a vaginálním lézím, CIN jakéhokoliv stupně, AIS a cervikálním karcinomům souvisejícím
s HPV typy 6, 11, 16 a 18 88,7 % U mužů ve věku 16 až 26 let 100,0 % V dlouhodobé, rozšířené, registrační studii, v níž byly sledovány ženy ve věku 16 až 23 let
V této studii bylo statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let.
V dlouhodobých rozšířených klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy intraepiteliálních
neoplazií vysokého stupně a genitálních bradavic:
- po dobu 10,7 roku u dívek očkování 9 až 15 let u chlapců)
- po dobu 11,5 roku u mužů které byly v době očkování ve věku 24 až 45 let 8,7 rokuInterpolace imunogenity z qHPV vakcíny na přípravek Gardasil 9 pro HPV typy 6, 11, 16 a Srovnání přípravku Gardasil 9 a qHPV vakcíny s ohledem na HPV typy 6, 11, 16 a 18 bylo provedeno
v populaci žen ve věku 16 až 26 let z Protokolu 001, u dívek ve věku 9 až 15 let
z GDS01C/Protokolu 009 a u mužů ve věku 16 až 26 let z GDS07C/Protokolu Statistická analýza non-inferiority byla provedena v 7. měsíci srovnáním GMT cLIA anti-HPV 6, anti-
HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 mezi jedinci, kterým byl podán přípravek Gardasil 9, a jedinci,
kterým byl podán Gardasil. Imunitní odpovědi, měřeny jako GMT, pro Gardasil 9 nebyly menší než
imunitní odpovědi na přípravek Gardasil kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo v 7. měsíci ve všech testovaných skupinách séropozitivními
na protilátky proti všem 9 typům obsaženým ve vakcíně. V Protokolu 001 byly geometrické střední
hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 u subjektů, jimž byla podána qHPV vakcína
nebo Gardasil 9, srovnatelné po dobu alespoň 3,5 roku.
Tabulka 3: Srovnání imunitní odpovědi vakcínou proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 v PPI ve věku 9 až 15 let a u žen a mužů ve věku 16 až 26 let
POPULACE
Gardasil 9 qHPV vakcínaGardasil 9/qHPVvakcína
N
GMT
mMU§/ml
N
GMT
mMU§/ml
Pomě
GMTProtilátky proti HPV Dívky
ve věku 9 až
15 let
1679,1565,16až 26 let
893,875,Muži ve věku
16 až 26 let
758,618,Protilátky proti HPV Dívky
ve věku 9 až
15 let
1315,1417,16 až 26 let
666,830,Muži ve věku
16 až 26 let
681,Protilátky proti HPV Dívky
ve věku 9 až
15 let
6739,6887,Ženy ve věku
16 až 26 let
131,156,Muži ve věku
16 až 26 let
924,787,Protilátky proti HPV Dívky
vevěku 9 až
15 let
1956,1795,Ženy ve věku
16 až 26 let
804,678,Muži ve věku
16 až 26 let
884,790,*PPI populace sestávala z jedinců, kteří obdrželi všechny tři dávky očkování v předem stanovených časových
rozmezích, neměli větší odchylky od protokolu studie, dodrželi předem stanovená kritéria pro rozestup návštěv
v 6. a 7. měsíci, byli séronegativní k příslušnému ve věku 16 až 26 let byly PCR negativní na příslušný§mMU = milli-Merck units
¶Hodnota p <0,#Pro prokázání non-inferiority bylo třeba, aby dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro poměr GMT byla
vyšší než 0,CI = interval spolehlivosti
GMT = geometrické střední hodnoty titrů cLIA = kompetitivní imunologické stanovení na bázi Luminexu N = počet jedinců randomizovaných do příslušné očkovací skupiny, kteří dostali nejméně jednu injekci
n = počet jedinců přispívajících k analýze
Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a Účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v aktivním komparátorem
kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii celkem 14 204 žen po 3. dávce s mediánem délky sledování 43 měsíců po podání 3. dávky.
Přípravek Gardasil 9 byl účinný v prevenci přetrvávající infekce a onemocnění souvisejících s HPV
typy 31, 33, 45, 52 a 58 testu, cervikálních zákroků a zákroků na vnějších genitáliích zákroků na děložním čípku souvisejících s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 Tabulka 4: Analýza účinnosti přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 v PPE‡
populaci žen ve věku 16 až 26 let
Onemocnění jako cílový ukazatel
Gardasil N = Kvadrivalentní
HPV vakcína
N = 7105% účinnosti**
nPočet případů* nPočetpřípadů*
CIN 2/3, AIS, cervikální karcinom, VIN
2/3, VaIN 2/3, vulvální karcinom a
vaginální karcinom související s HPV 33, 45, 52, 6 016 1 6 017 3897,445, 52, 58α
CIN 2 související s HPV 31, 33, 45, 52,
CIN 3 související s HPV 31, 33, 45, 52, 5
5
97,abnormalita Pap# související s HPV 31, 45, 52, 5 883 37 5 882 50692,9čípku související s HPV 31, 33, 45, 52, 58†6 013 4 6 014 90,do studie, neměli větší odchylky od protokolu studie, byli před 1. dávkou naivní k příslušnému na příslušnýN = počet jedinců randomizovaných do jednotlivých očkovacích skupin, kteří obdrželi alespoň 1 injekci
n = počet jedinců přispívajících k analýze
§Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze dvou nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním
¶Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze tří nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním návštěv ±1 měsíc#Papanicolaouův test
CI = interval spolehlivosti
ASC-US = atypické skvamózní buňky nejistého významu
HR = vysoké riziko
* Počet jedinců s nejméně jednou návštěvou v rámci následného pozorování po 7. měsíci
** Subjekty byly sledovány po dobu až 67 měsíců po 3. dávce α V PPE populaci nebyly diagnostikovány žádné případy cervikálního karcinomu, VIN 2/3, vulválního a
vaginálního karcinomu.
† Kličková excize Další hodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti vakcinačním typům HPV
Jelikož účinnost přípravku Gardasil 9 nemohla být hodnocena proti placebu, byly provedeny
následující průzkumné analýzy.
Vyhodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti cervikálním onemocněním vysokého stupně
způsobeným vakcinačními typy HPV v PPE populaci
Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 2 a horším souvisejícím s vakcinačními typy HPV byla
v porovnání s qHPV vakcínou 94,4 % 36/5 947 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 3 souvisejícím s vakcinačními typy HPV
v porovnání s qHPV vakcínou byla 100 % 8/5 947 případy.
Vliv přípravku Gardasil 9 na cervikální biopsii a konečné terapeutické zákroky související
s vakcinačními typy HPV v PPE populaci
Účinnost přípravku Gardasil 9 proti cervikálním biopsiím souvisejícím s vakcinačními typy HPV
v porovnání s qHPV vakcínou byla 95,9 % 262/6 018 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti konečným terapeutickým zákrokům
na děložním čípku typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 90,7 % Studie dlouhodobé účinnosti
Podskupina subjektů je dlouhodobě sledována 10 až 14 let po očkování přípravkem Gardasil s ohledem na bezpečnost, imunogenitu a účinnost proti klinickým onemocněním spojeným s HPV
typy obsaženými ve vakcíně.
V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována účinnost
v PPE populaci. PPE populace zahrnovala jedince:
- kteří dostali všechny 3 dávky očkování během 1 roku zahrnutí do studie, bez velkých odchylek
od protokolu studie,
- kteří byli séronegativní na relevantní vakcinační typy HPV před podáním první dávky, patřili do
skupiny žen ve věku 16 až 26 let, byli PCR negativní na relevantní vakcinační typy HPV od
doby před podáním první dávky do uplynutí jednoho měsíce po 3. dávce V registrační studii podle Protokolu 001 nebyly u žen přípravkem Gardasil 9 16 až 26 let, po dobu 9,5 roku po podání 3. dávky sledování 6,3 rokuHPV.
V prodloužení studie podle Protokolu 002 nebyly u dívek bylo 9 až 15 let v době očkování přípravkem Gardasil 9, po dobu 11,0 let po podání 3. dávky trvání následného sledování 10,0 letnásledného sledování 9,9 rokuvysokého stupně a genitálních bradavic související s vakcinačními typy HPV. Během studie byly
pozorovány míry výskytu 6měsíčních perzistentních infekcí souvisejících s vakcinačními typy HPV
52,4 na 10 000 osoboroků u dívek a 54,6 na 10 000 osoboroků u chlapců. Tyto míry výskytu byly
v rozmezí očekávané míry výskytu u očkovaných kohort podobného věku předchozích studií účinnosti vakcíny Gardasil 9 a qHPV vakcínyImunogenita
Minimální titr protilátek proti HPV, který poskytuje ochrannou účinnost, nebyl stanoven.
Imunogenita každého typu HPV byla zhodnocena pomocí typově specifických imunologických testů
s využitím typově specifických standardů. V těchto testech byly měřeny protilátky
proti neutralizujícím epitopům každého typu HPV. Stupnice pro tyto testy jsou jedinečné pro každý
typ HPV, proto srovnání mezi jednotlivými typy a s dalšími testy nejsou vhodná.
Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 v 7. měsíci
Imunogenita byla měřena 1proti příslušným typům HPV obsaženým ve vakcíně a 2Přípravek Gardasil 9 indukoval silnou protilátkovou odpověď na HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 52 a 58, měřeno v 7. měsíci ve studiích podle Protokolu 001, 002, 004, 005, 007 a
GDS01C/Protokolu 009. V klinických studiích se v 7. měsíci 99,2 % až 100 % jedinců ve všech
testovaných skupinách, kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo séropozitivními na protilátky na všech
typů HPV obsažených ve vakcíně. Geometrické střední hodnoty titrů byly vyšší u dívek a u chlapců
než u žen ve věku 16 až 26 let a vyšší u chlapců než u dívek a žen. Pozorované geometrické střední
hodnoty titrů byly nižší u žen ve věku 27 až 45 let se očekávalo.
Protilátkové odpovědi proti HPV v 7. měsíci byly v kombinované databázi studií imunogenity
přípravku Gardasil 9 u dívek/chlapců ve věku 9 až 15 let srovnatelné s protilátkovými odpověďmi
proti HPV u žen ve věku 16 až 26 let.
Na základě této interpolace imunogenity je odvozena účinnost přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců
ve věku 9 až 15 let.
Ve studii podle Protokolu 003 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním
typům HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u dívek a žen ve věku 16 až 26 let. Podobně jako
u qHPV vakcíny, byla také pozorována vysoká imunogenita u mužů majících sex s muži, i když byla
nižší než u heterosexuálních mužů. Ve studii podle Protokolu 020/GDS07C byly geometrické střední
hodnoty titrů protilátek proti HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let s geometrickými středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u chlapců a mužů ve věku 16 až
26 let, jimž byla podána qHPV vakcína proti HPV typu 6, 11, 16 a 18. Tyto výsledky podporují
účinnost přípravku Gardasil 9 v mužské populaci.
V Protokolu 004 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV v měsíci mezi ženami ve věku 27 až 45 let non-inferiorní oproti geometrickým středním hodnotám titrů
u žen ve věku 16 až 26 let proti vakcinačním typům HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, a byly v rozmezí
0,66 až 0,73. V post hoc analýze byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním
typům HPV 6 a 11 0,81 a 0,76. Tyto výsledky podporují účinnost Gardasilu 9 u žen ve věku 27 až
45 let.
Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována
perzistence protilátkové odpovědi
• po dobu alespoň 5 let u žen ve věku 16 až 26 let v době očkování přípravkem Gardasil v závislosti na typu HPV bylo 78 % až 100 % subjektů séropozitivních, nicméně účinnost
vakcíny byla u všech subjektů zachována až do konce studie trvání následného sledování byl 43 měsíců po 3. dávcekterýkoli typ HPV obsažený ve vakcíně.
• po dobu alespoň 10 let u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let v době očkování přípravkem
Gardasil 9, v závislosti na typu HPV bylo 81 % až 98 % subjektů séropozitivních.
Důkaz anamnestické odpovědi Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u očkovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní
na příslušný vakcinační typ dávky přípravku Gardasil 9 ve studii podle Protokolu 001 a provokační dávku po 5 letech, projevila
rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek proti HPV
pozorované 1 měsíc po 3. dávce.
Podání přípravku Gardasil 9 jedincům dříve očkovaným qHPV vakcínou
Protokol 006 hodnotil imunogenitu přípravku Gardasil 9 u 921 dívek a žen které byly předtím očkovány qHPV vakcínou. U subjektů, kterým byl podán přípravek Gardasil poté, co dostali 3 dávky qHPV vakcíny, bylo alespoň 12měsíční rozmezí mezi dokončením očkování
qHPV vakcínou a začátkem očkování přípravkem Gardasil 9 v třídávkovém schématu se pohyboval mezi přibližně 12 a 36 měsíciSéropozitivita na protilátky proti vakcinačním typům HPV se v 7. měsíci u jedinců v PPE populaci,
kteří dostali přípravek Gardasil 9, pohybovala od 98,3 % do 100 %. Geometrické střední hodnoty titrů
protilátek proti HPV typům 6, 11, 16, 18 byly vyšší než u populace, která předtím nebyla očkována
qHPV vakcínou v jiné studii, zatímco geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům
31, 33, 45, 52 a 58 byly nižší. Klinický význam těchto pozorování není znám.
Imunogenita u jedinců infikovaných HIV
U jedinců infikovaných HIV nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Gardasil Studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu qHPV vakcíny byla provedena u 126 jedinců
infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let s výchozím procentem CD4 ≥ 15 a alespoň 3 měsíci
trojkombinační antiretrovirové terapie aplikována qHPV vakcínajedinců. GMT byly poněkud nižší než ty hlášené u jedinců neinfikovaných HIV stejného věku
v ostatních studiích. Klinický význam nižší odpovědi není znám. Bezpečnostní profil byl podobný
tomu u jedinců neinfikovaných HIV v ostatních studiích. Procento CD4 nebo plazmatická hladina HIV
RNA nebyly očkováním ovlivněny.
Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 při použití dvoudávkového schématu u jedinců
ve věku 9 až 14 let
V Protokolu 010 se po očkování přípravkem Gardasil 9 měřily protilátkové odpovědi na 9 HPV typů
u následujících kohort: dívky a chlapci ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním
nebo 12měsíčním intervalu Jeden měsíc po podání poslední dávky určeného dávkovacího režimu byla séropozitivita na protilátky
proti 9 typům HPV obsaženým ve vakcíně zaznamenána u 97,9 % až 100 % subjektů napříč všemi
skupinami. GMT byly pro každý z 9 typů HPV vyšší u dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky
přípravku Gardasil 9 26 let, kterým byly podány 3 dávky přípravku Gardasil 9 interpolace imunogenity byla vyvozena účinnost dvoudávkového schématu přípravku Gardasil u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let.
V téže studii u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let byly po měsíci od poslední dávky vakcíny
u dvoudávkového schématu u některých typů HPV obsažených ve vakcíně zaznamenány nižší GMT
než u třídávkového schématu U dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním nebo 12měsíčním intervalu bylo trvání protilátkové odpovědi prokázáno po dobu 36 měsíců. V závislosti na typu HPV bylo 81 %
až 99 % dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu, a 88 % až 100 % dívek
a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 12měsíčním intervalu, séropozitivních. V 36. měsíci nebyly
GMT dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu 1 měsícpodány 2 dávky qHPV vakcíny, prokázána po dobu nejméně 10 let.
Trvání ochrany přípravkem Gardasil 9 podaným v dvoudávkovém schématu nebylo stanoveno.
Těhotenství
Specifické studie s přípravkem Gardasil 9 u těhotných žen nebyly provedeny. qHPV vakcína byla
použita jako aktivní kontrola v programu klinického vývoje přípravku Gardasil V klinickém vývoji přípravku Gardasil 9 2586 žen s nežádoucím dopadem na jedince, který obdržel přípravek Gardasil 9 nebo qHPV vakcínu, byl
srovnatelný a konzistentní s běžnou populací Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy ve fertilním věku
Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou
vertikálním přenosem že zavedení kvadrivalentní HPV vakcíny od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na
úrovni populace.