Fullhale Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léky, s výjimkou anticholinergik
ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Přípravek FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné
mechanismy účinku.
Mechanismy účinku obou léčivých látek jsou postupně uvedeny v následujícím textu.
Salmeterol:
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β2-adrenoreceptorů
s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.
Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než
doporučené dávky konvenčních krátkodobě působících β2-agonistů.
Flutikason-propionát:
Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu s méně
nežádoucími účinky než při systémovém podávání kortikosteroidů.


Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie salmeterolu/flutikason-propionátu u pacientů s astmatem
Dvanáctiměsíční studie GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) u 3 416 dospělých a
dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem srovnávala bezpečnost a účinnost
salmeterolu/flutikason-propionátu proti samotným inhalačním kortikosteroidům (flutikason-
propionát), aby se zjistilo, zda byly dosaženy cíle při kontrole astmatu. Léčba byla
stupňována každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo úplné kontroly** nebo nebylo
dosaženo nejvyšší dávky hodnoceného léku. Studie GOAL ukázala, že kontroly astmatu bylo
dosaženo u více pacientů léčených salmeterolem/flutikason-propionátem než u pacientů
léčených samotnými inhalačními kortikosteroidy (IKS) a této kontroly bylo dosaženo při
nižších dávkách kortikosteroidů.

Dobré kontroly* astmatu bylo dosaženo rychleji u salmeterolu/flutikason-propionátu než u
samotného inhalačního kortikosteroidu. Doba léčby u 50 % subjektů pro dosažení prvního
individuálního týdne dobré kontroly byla 16 dnů pro skupinu se
salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s 37 dny pro skupinu s inhalačními
kortikosteroidy. V podskupině astmatiků bez předchozí expozice steroidům byla doba do
individuálního týdne dobré kontroly 16 dnů pro salmeterol/flutikason-propionát ve srovnání
s 23 dny po léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Celkové výsledky studie ukázaly:
Procento pacientů, kteří dosáhli *dobré kontroly (Well Controlled - WC) a **úplné kontroly
(Totally Controlled – TC) astmatu během 12 měsíců
Salmeterol/FP FP
Léčba před zahájením studie WC TC WC TC
Bez inhalačních kortikosteroidů
(pouze SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízká dávka inhalačního
kortikosteroidu (≤ 500 mikrogramů
BDP nebo ekvivalentu/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka inhalačního
kortikosteroidu (500 – mikrogramů BDP nebo
ekvivalentu/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Souhrnné výsledky ze 3 úrovní
léčby 71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku
větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako "příznaky po jednu krátkou dobu
v průběhu dne"), SABA (krátkodobě působící β2-agonisté) použity u méně než nebo
rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní
maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80 %, bez nočního probouzení,
bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
** Úplná kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících β2-agonistů
(SABA), více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální
výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích
účinků vedoucích ke změně léčby.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami u 318 pacientů
s přetrvávajícím astmatem ve věku ≥ 18 let hodnotila bezpečnost a toleranci podávání
salmeterolu/flutikason-propionátu ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po dobu

dvou týdnů. Studie ukázala, že zdvojnásobení inhalace každé síly
salmeterolu/flutikason-propionátu po dobu až 14 dnů mělo za následek mírné zvýšení
nežádoucích účinků spojených s β-agonisty (třes, 1 pacient [1 %] proti 0, palpitace, 6 [3 %]
proti 1 [<1 %], svalové křeče, 6 [3 %] proti 1 [<1 %]) a podobnou incidenci nežádoucích
účinků spojených s inhalačními kortikosteroidy (např. orální kandidóza, 6 [6 %] proti
16 [8 %], chrapot, 2 [2 %] proti 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Je třeba
vzít v úvahu malé zvýšení nežádoucích účinků spojených s β-agonisty, pokud je lékařem
zvažováno zdvojnásobení dávky salmeterolu/flutikason-propionátu u dospělých pacientů
vyžadujících přídatnou krátkodobou léčbu (až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

Astma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)
Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA po
dobu 28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu (ve srovnání s placebem) přidaného
k obvyklé léčbě astmatu u dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli v této studii nebyly
zjištěny žádné významné rozdíly v primárním ukazateli kombinovaného počtu úmrtí
souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících stavů souvisejících
s respiračním onemocněním, studie ukázala významné zvýšení počtu úmrtí souvisejících
s astmatem u pacientů, kterým byl podáván salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených
salmeterolem proti 3 úmrtím z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena
k posouzení dopadu souběžného užívání inhalačních kortikosteroidů (IKS) a pouze 47 %
jedinců hlásilo užívání IKS na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterolu/flutikason-propionátu v porovnání se samotným
flutikason-propionátem v léčbě astmatu
Za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti léčby salmeterol-FP
(salmeterol/flutikason-propionát) s podáváním samotného FP (flutikason-propionát) byly
prováděny dvě multicentrické 26týdenní studie, jedna studie u dospělých a dospívajících
jedinců (studie AUSTRI) a druhá u dětských pacientů ve věku 4 - 11 let (studie VESTRI). Do
obou studií byli zařazeni jedinci se středně těžkým až těžkým přetrvávajícím astmatem a
s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem nebo exacerbace astmatu v předchozím
roce.
Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání LABA k léčbě inhalačními
kortikosteroidy (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o
riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem,
endotracheální intubace a úmrtí).
Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studiích zjistit, zda léčba IKS/LABA
(salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde o závažné exacerbace
astmatu (definované jako zhoršení příznaků astmatu vyžadující podávání systémových
kortikosteroidů po dobu alespoň 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty
kvůli astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve
studii VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo v obou studiích
dosaženo non-inferiority (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n =5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n =3 101)

Kompozitní ukazatel
(hospitalizace
související s astmatem,
endotracheální intubace
nebo smrt)
34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)
Poměr rizika léčby
salmeterolem-FP a FP
(95% CI)
1,(0,638-1,662)a
1,(0,726-2,272)b
Smrt 0 0 0 Hospitalizace
související s astmatem 34 33 27 Endotracheální
intubace 0 2 0 a) Jestliže výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně
než 2,0, byla prokázána non-inferiorita.
b) Jestliže výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně
než 2,675, byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo pozorováno zkrácení času do první exacerbace astmatu u
salmeterol-FP oproti samotnému FP v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla
statisticky významnou:


AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s
exacerbací astmatu 480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9%) 309 (10 %)
Poměr rizika léčby
salmeterolem-FP a
FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)


Medikace obsahující flutikason-propionát k léčbě astmatu podávaná během těhotenství
Za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných vrozených malformací) po
prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a salmeterolu-FP ve srovnání
s IKS neobsahujícím FP byla provedena observační retrospektivní epidemiologická kohortová
studie za použití elektronických zdravotních záznamů ze Spojeného království. V této studii
nebylo zahrnuto placebo pro srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených v prvním trimestru působení IKS,
bylo diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterolu-FP,
z nichž byly u 42 diagnostikovány MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM
diagnostikované do 1 roku 1,1 (95% CI; 0,5-2,3) u žen vystavených FP oproti ženám
s mírným astmatem, které nebyly vystaveny IKS FP a 1,2 (95% CI; 0,7 – 2,0) u žen se středně
závažnou až závažnou formou astmatu.

Nebyl identifikován žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen
vystavených samotnému FP proti salmeterolu-FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni
závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP,

což je srovnatelné s výsledky studie s 15 840 těhotenstvími, která nebyla vystavena léčbě
astmatu v rámci “General Practice Research Database” (2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).