sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Flukonazol Sandoz 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg flukonazolu.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Tvrdé, neprůhledné, želatinové tobolky (vel. č. 2), vrchní část modrá, spodní část bílá s černým
potiskem FC100, uvnitř bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Flukonazol Sandoz je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Flukonazol Sandoz je indikován u dospělých k léčbě:
- kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4);
- kokcidioidomykózy (viz bod 4.4);
- invazivní kandidózy;
- slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické
mukokutánní kandidózy;
- chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální
hygiena nebo topická léčba není dostatečná;
- vaginální kandidózy akutní či rekurentní, pokud lokální léčba není dostačující;
- kandidové balanitidy, pokud lokální léčba není dostačující;
- dermatomykózy včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor a kožních
kandidových infekcí, je-li indikována systémová léčba;
- tinea unguium (onychomykóza), pokud jiná agens nejsou účinná.

Flukonazol Sandoz je indikován u dospělých k profylaxi:
- relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence;
- relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké
riziko relapsu;
- ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně);
- kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s hematologickými
malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových buněk krvetvorby (viz bod
5.1).

Flukonazol je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let:
- k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní kandidózy, kryptokokové
meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů;

- jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem
rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního
vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu
upravit.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje
opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek
aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.
Upozornění: Pro dávkování 50 mg flukonazolu je třeba použít jiný přípravek.

Dospělí
Indikace Dávkování Trvání léčby
Kryptokokóza Léčba kryptokokové
meningitidy
Iniciální dávka 400 mg
v den 1
Následující dávka: 400 mg jednou denně
Obvykle činí alespoň 6–8 týdnů.
U život ohrožujících infekcí může být
dávka zvýšena až na 800 mg 1× denně.
Udržovací léčba
k zabránění relapsu
kryptokokové
meningitidy u pacientů
s vysokým rizikem
rekurence
200 mg jednou denně Po dobu neurčitou v denní dávce
200 mg.
Kokcidioidomykóza 200–400 mg jednou
denně
11–24 měsíců nebo déle v závislosti na
pacientovi. U některých infekcí
zejména u meningeálního onemocnění
může být zvažována dávka 800 mg
denně.
Invazivní
kandidóza
Iniciální dávka: 800 mg
v den Následující dávka:
400 mg jednou denně
Obecně doporučované trvání léčby
kandidemie je 2 týdny po 1. negativní
hemokultuře a vymizení známek a
příznaků odpovídajících kandidemii.
Léčba slizniční
kandidózy
Orofaryngeální
kandidóza
Iniciální dávka 400 mg v den Následující dávka: 200 mg jednou denně
7–21 dní (až do remise orofaryngeální
kandidózy).
Delší doba může být užita u pacientů
s těžkým postižením imunity.
Kandidóza jícnu Iniciální dávka 400 mg v den Následující dávka: 200 mg jednou denně
14–30 dní (až do remise kandidózy
jícnu). Delší doba může být užita
u pacientů s těžkým postižením
imunity.
Kandidurie 200–400 mg jednou
denně
7–21 dní. Delší doba může být užita
u pacientů s těžkým postižením
imunity.
Chronická atrofická
kandidóza
50 mg jednou denně 14 dní.
Chronická
mukokutánní
kandidóza
50–100 mg jednou
denně
Až 28 dní. Delší doba závisí na
závažnosti infekce nebo na stavu
imunity.
Prevence relapsu
slizniční kandidózy
u HIV pozitivních
pacientů s vysokým
rizikem relapsu
Orofaryngeální
kandidóza
100–200 mg jednou
denně nebo 200 mg
třikrát týdně
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením imunity.
Kandidóza jícnu 100–200 mg jednou
denně nebo 200 mg
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením imunity.

třikrát týdně
Kandidóza genitálu Akutní vaginální
kandidóza
Kandidová balanitida
150 mg Jednorázová dávka
Léčba a prevence
rekurentní vaginální
kandidózy (4 nebo více
epizod ročně)
150 mg každý třetí den
v celkovém množství dávky (den 1, 4, a 7)
následovaná udržovací
dávkou 150 mg jednou
týdně
Udržovací dávka: 6 měsíců.
Dermatomykóza tinea pedis, tinea
corporis, tinea cruris,
kandidové infekce
150 mg jednou týdně
nebo 50 mg jednou
denně
2–4 týdny, tinea pedis může vyžadovat
délku léčby až 6 týdnů.
tinea versicolor 300–400 mg jednou
týdně
1–3 týdny
50 mg jednou denně 2–4 týdny
tinea unguium
(onychomykóza)
150 mg jednou týdně Léčba má pokračovat až do té doby,
kdy nehet poškozený infekcí je
nahrazen nehtem novým. To obvykle
trvá 3–6 měsíců, respektive 6–měsíců u nehtů palců. Růst nehtů je ale
velmi individuální a záleží i na věku
pacienta. I po úspěšné léčbě
dlouhodobé chronické infekce nehtu
může někdy přetrvávat jeho deformace.
Profylaxe
kandidových infekcí
u pacientů
s prolongovanou
neutropenií
200–400 mg jednou
denně
Léčba má být zahájena několik dnů
před očekávaným nástupem
neutropenie a v terapii pokračovat ještě
dalších 7 dní po odeznění neutropenie,
poté co počet neutrofilů přesáhne
000/mm
Zvláštní populace
Starší pacienti
Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz Porucha funkce ledvin).

Porucha funkce ledvin
Flukonazol je vylučován převážně močí jako nezměněná aktivní látka. Dávku při jednorázové léčbě
není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renální funkce léčeným opakovanými
dávkami podáváme iniciální dávku 50–400 mg flukonazolu, na základě doporučené denní dávky pro
indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci má být upravena podle následující tabulky:
Clearance kreatininu (ml/min) Procento doporučené dávky
> 50 100 %
≤ 50 (bez hemodialýzy) 50 %
Hemodialýza 100 % po každé hemodialýze
Pacienti na pravidelné hemodialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé hemodialýze, ve
dnech bez hemodialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, má
být Flukonazol Sandoz pacientům s poruchou funkce jater podáván s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace
Maximální dávka 400 mg denně nesmí být u dětí překročena.
Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě.
Flukonazol Sandoz se podává v jedné denní dávce každý den.

Děti s poruchou funkce ledvin – viz dávkování v bodě Porucha funkce ledvin. Farmakokinetika
flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro „Donošené
novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

- Kojenci, batolata a dětí (ve věku od 28 dní do 11 let)
Indikace Dávkování Doporučení
Slizniční kandidóza Počáteční dávka: 6 mg/kg
Následující dávky: 3 mg/kg
jednou denně
První den léčby je vhodné
podat iniciální dávku
mg/kg, čímž se rychleji
dosáhne ustálené hladiny.
Invazivní kandidóza
Kryptokoková meningitida
Dávka: 6–12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na celkové
závažnosti onemocnění.
Udržovací léčba k zabránění relapsu
kryptokokové meningitidy u dětí
s vysokým rizikem rekurence
Dávka: 6 mg/kg jednou denně V závislosti na celkové
závažnosti onemocnění.
Profylaxe kandidové infekce
u imunitně oslabených pacientů
Dávka: 3–12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na rozsahu
a délce trvání indukované
neutropenie (viz Užití
u dospělých).
Pro podání kojencům, batolatům a dětem, kterým nelze zajistit podání příslušné dávky přípravkem
Flukonazol Sandoz a kteří nejsou schopni polknout tobolku, je nutné použít flukonazol v jiné lékové
formě.

- Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)
V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí
nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než
bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, a 12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.
Bezpečnost a účinnost v indikaci kandidóza genitálu nebyla u pediatrické populace stanovena.
Současná dostupná data o bezpečnosti pro jiné pediatrické indikace jsou popsána v bodě 4.8. Je-li
u dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) léčba kandidózy genitálu nezbytná, dávkování je stejné jako
u dospělých.

Způsob podání
Tobolky se polykají celé nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na příbuzné azoly nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované
dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu.
Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou
metabolizovány cytochromem P450 (CYP3A4), jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a
erythromycin, je u pacientů užívajících flukonazol kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin,
celková míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se Flukonazol Sandoz nemá
užívat k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený,
což zamezuje doporučení dávkování.


Hluboké endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy, jako jsou
parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza, jsou omezené, což zamezuje
doporučení dávkování.

Kandidóza
Studie prokázaly zvyšující se prevalenci infekcí druhy rodu Candida jinými než C. albicans. Tyto
jsou často přirozeně rezistentní (např. C. krusei a C. auris) k flukonazolu nebo k němu vykazují
sníženou citlivost (C. glabrata). Takové infekce mohou po selhání léčby vyžadovat alternativní
antimykotickou léčbu. Proto je doporučeno při předepisování vzít v úvahu prevalenci rezistence
různých druhů rodu Candida k flukonazolu.

Renální systém
Pacientům s renální dysfunkcí má být Flukonazol Sandoz podáván s opatrností (viz také 4.2).

Adrenální insuficience
Je známo, že ketokonazol způsobuje adrenální insuficienci, a to by se mohlo týkat také flukonazolu,
i když vzácně. Adrenální insuficience související se současnou léčbou prednisonem je popsána v bodu
4.5, Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky.

Hepatobiliární systém
Pacientům s jaterní dysfunkcí má být Flukonazol Sandoz podáván s opatrností.
Flukonazol je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním
zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené
hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku.
Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.
Pacienti, u kterých se objeví během léčby přípravkem Flukonazol Sandoz abnormální hodnoty
jaterních testů, musí být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního
poškození.
Pacient má být informován o průvodních příznacích závažného selhání jater (závažná astenie,
anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit
a pacient má kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na
elektrokardiogramu. Flukonazol způsobuje prodloužení QT intervalu inhibicí rychlé složky
draslíkového kanálu (Ikr). Prodloužení QT intervalu způsobené jinými léčivými přípravky (např.
amiodaronem) může být zesíleno prostřednictvím inhibice cytochromu P450 (CYP) 3A4. Během
postmarketingového sledování se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy
prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně
působícími rizikovými faktory, jako jsou srdeční choroba organického původu, elektrolytové
abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit. Pacienti s
hypokalemií a pokročilým srdečním selháním jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu život
ohrožující komorové arytmie a torsades de pointes.
Pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností.
Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány
prostřednictvím cytochromu P450 (CYP3A4), je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených
terapeutických dávkách. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod
4.5).

Dermatologické reakce
Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako jsou Stevensův-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva

jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchovou kožní mykózou objeví exantém,
jehož příčinou může být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů
s invazivní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii
flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.

Byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Hypersenzitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom PFlukonazol je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je rovněž silný inhibitor
CYP2C19. Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a
metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin
Současné podávání přípravku Flukonazol Sandoz v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba
pečlivě monitorovat (viz body 4.3 a 4.5).


Tento přípravek obsahuje laktosu a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno
Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsade de
pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie
bylo zjištěno, že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1× denně a cisapridu 20 mg 4× denně
způsobilo významný nárůst plazmatických koncentrací cisapridu a prodloužení QT intervalu.
Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení
QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny
studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně
souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu.
Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno
(viz bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci
s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu
torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu
a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno

s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu
a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsade de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko
kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsade de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti.
Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).

Současné podávání s opatrností
Amiodaron: Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může prodloužit QT interval. Opatrnosti
je třeba, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu, a to zejména s vysokou dávkou
flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol
Rifampicin: Současné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC
flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit
zvýšení dávek flukonazolu.
Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně
nezhoršuje při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po
celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve studii farmakokinetické interakce u zdravých dobrovolníků užívajících
flukonazol zvýšilo současné podání více dávek hydrochlorothiazidu plazmatické koncentrace
flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu
flukonazolu u osob užívajících současně diuretika.


Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky
Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 CYP2C9 a CYP3A4.
Flukonazol je rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí
existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná
opatrnost při souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem
k dlouhému poločasu flukonazolu přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4–5 dnů po
jeho vysazení (viz bod 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozici aktivní části abrocitinibu o
155 %. Při současném podávání s flukonazolem upravte dávku abrocitinibu tak, jak je uvedeno v
informacích pro předepisování abrocitinibu.

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin
a/nebo S-amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu.
Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je to nezbytné.


Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním
a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané
Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané
A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly
hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie
a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů
užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se
prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu
prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového
typu nebo indandiony současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky
antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam: Po perorálním podávání
midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými
psychomotorickými účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně
zvýšilo AUC i poločas midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně
podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek,
respektive 2,3násobek. Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě
s flukonazolem. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny,
má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava
dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se Cmax
a AUC celekoxibu zvýšily o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může
být nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu
a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se vezme v úvahu riziko zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvyšuje (v závislosti na dávce),
pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin
(snížený jaterní metabolismus statinů). Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů
sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny
kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno
výrazné zvýšení kreatininkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rhabdomyolýza.
Mohou být nezbytné nižší dávky inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je uvedeno v informacích
pro předepisování statinů.

Ibrutinib: středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku

ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé
klinické sledování.

Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator –
transmembránový regulátor vodivosti), zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici
hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) až 1,9násobně. Je nezbytné snížení dávky ivakaftoru (samotného nebo
v kombinaci), tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování ivakaftoru (samotného nebo v
kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku
olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (tj. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus)
Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného
podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení
AUC u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu
v závislosti na jeho koncentraci.
Everolimus: Ačkoliv to nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může
zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.
Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu, a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při
intravenózním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány.
Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je
nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-3174), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje
v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické
koncentrace lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak
jak je uvedeno v informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-
ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax

a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, resp. 82 %
v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.
Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které
jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících
s NSAID. Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje metabolismus fenytoinu v játrech. Současné opakované podávání
200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin
o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo
k intoxikaci fenytoinem.


Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální insuficienci po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke
zvýšení metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí
být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adreno-kortikální nedostatečnosti.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až
o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol
a rifabutin. Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru přibližně o 50 %, Cmax přibližně o 55 %, a to díky
inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně perorálně podávaných derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid,
glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se
případné snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu
po 14 dní k 18% poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou
podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba
při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho
dávku, pokud k takovým projevům dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které
vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se
doporučuje dávku tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je
tolvaptan, substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4,
s rizikem významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace
a akutního renálního selhání. V případě současného použití by měla být dávka tolvaptanu snížena
podle pokynů v informacích o předepisování tolvaptanu a pacient by měl být často sledován z hlediska
nežádoucích účinků spojených s tolvaptanem.

Vinka-alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-
trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích
účinků souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby
flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků
souvisejících s CNS.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke
zvýšení Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90 % CI: 20 %; 107 %), resp. 79 % (90 % CI:
40 %; 128 %). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo
k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním
vorikonazolu je doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, respektive 74 %, a to díky přibližně
45% snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po

kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto
kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být
nezbytné snížení dávek zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 %, resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během
prvního trimestru.

Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné
rozsáhlé observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním
trimestru spojena s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo
přibližně 1 nadpočetnému případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně
nadpočetným případům na 1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve
srovnání se ženami léčenými topicky podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95%
CI 1,05 až 1,58) pro perorální dávku flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky
flukonazolu vyšší než 450 mg.

Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní
dysplazie, velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž
matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu
(400-800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Před otěhotněním se doporučuje období bez léčby v trvání přibližně 1 týdne (odpovídající 5–biologickým poločasům) a to jak po jedné dávce, tak i po ukončení léčby (viz bod 5.2).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není
nezbytně nutné.
Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným
s výjimkou potenciálně život ohrožujících infekcí.

Kojení
Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím.
V kojení lze pokračovat po jednorázovém podání standardní dávky 150 mg flukonazolu nebo méně.
Kojení se nedoporučuje po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu.


Vývojové a zdravotní přínosy kojení mají být zváženy spolu s klinickou potřebou léčit matku
flukonazolem a jakýmikoli potenciálními nežádoucími účinky na kojené dítě plynoucí z léčby
flukonazolem nebo z klinického stavu matky.

Fertilita
Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek flukonazolu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny.
Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku
Flukonazol Sandoz a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji (≥ 1/100 až < 1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem,
nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.
V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).
Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby flukonazolem s následující
četností výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových systémů Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie Agranulocytóza,
leukopenie,
trombocytopenie,
neutropenie

Poruchy imunitního systému Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy Snížení chuti
k jídlu
Hypertriacylglyc
erolemie,
hypercholesterol
emie,
hypokalemie

Psychiatrické poruchy Somnolence,inso
mnie,

Poruchy nervového systému Bolest
hlavy
Záchvaty,
parestezie,
závratě,
odchylky ve
vnímání chuti
Třes
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo
Srdeční poruchy Torsade de
pointes (viz bod
4.4), prodloužení
intervalu QT (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy Bolest
břicha,
zvracení,
průjem,
nauzea
Konstipace,
dyspepsie,
flatulence, sucho
v ústech


Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená
hladina
alaninamin
otransferáz
y (viz bod
4.4),
aspartátam
inotrasferá
zy (viz bod
4.4) a
alkalické
fosfatázy
v krvi (viz
bod 4.4)
Cholestáza (viz
bod 4.4),
žloutenka (viz
bod 4.4),
zvýšený bilirubin
(viz bod 4.4)
Selhání jater (viz
bod 4.4),
hepatocelulární
nekróza (viz bod
4.4), hepatitida
(viz bod 4.4),
hepatocelulární
poškození (viz
bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka
(viz bod
4.4)
Poléková
vyrážka* (viz
bod 4.4),
urtikarie (viz bod
4.4), pruritus,
zvýšené pocení
Toxická
epidermální
nekrolýza (viz
bod 4.4),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom (viz bod
4.4), akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (viz
bod 4.4),
exfoliativní
dermatitida,
angioedém,
otoky v obličeji,
alopecie
Léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Vyčerpání,
malátnost,
astenie, horečka

* Včetně fixního lékového exantému.

Pediatrická populace
Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu
klinických studií u dětí, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, jsou srovnatelné s výskytem
nežádoucích účinků u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního
chování.
Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku
v případě potřeby).

Flukonazol se do značné míry vylučuje močí; jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou
diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC01.

Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.
Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol
v dávce 200–400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo
na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie
s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této
látky.

Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).
C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu, zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu
rezistentní.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu
pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C. albicans.
Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii,
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetické/farmakodynamické účinky
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních
inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp.
V klinických studiích je mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž
přímý, třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu
perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická
odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanismů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanismů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které často vykazují
přirozeně sníženou citlivost (C.glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C.
auris). Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence

nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C. auris) druhů
rodu Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty EUCAST
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD) citlivosti in vitro
a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-version 3), Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0,
platná od 4. 2. 2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé;
které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů,
a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:
S = citlivé, R = rezistentní.
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají
určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice:
Mikroorganizmus je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká
pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího
režimu nebo koncentrací v místě infekce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem
perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30–minut. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90 % hladiny v ustáleném stavu je
dosaženo za 4–5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den
léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90 % hladiny rovnovážného stavu
již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11–12 %).
Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80 % plazmatické hladiny.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis
a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R>) mg/l Hraniční hodnoty
na druhu kandid
nezávisléA S≤/R>
Candida
albicans
Candida
dublinien
sis

Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosi
s
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/
16

-- 2/4 2/4
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.
Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1× týdně byla
4,05 μg/g ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky je pouze 11 %
vyloučeno ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a
CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou
ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je
přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální
kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace
Farmakokinetická studie u deseti laktujících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jediné 150 mg
dávky přípravku Flukonazol Sandoz. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné
koncentraci dosahující přibližně 98% koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální
koncentrace mateřského mléka byla 2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání jediné dávky. Odhadovaná denní
dávka flukonazolu pro děti z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka ml/kg/den) na základě průměrné maximální koncentrace mléka je 0,39 mg /kg/den, což je přibližně
40% doporučené dávky u novorozenců (ve věku < 2 týdny) nebo 13% doporučené dávky u dětí pro
léčbu slizniční kandidózy.

Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie
s jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data
z jedné studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Další data byla dostupná ze studie ze soucitu.
Po podání 2–8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC okolo
38 μg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se
po opakovaných dávkách pohyboval mezi 15 a 18 hodinami a distribuční objem byl přibližně
880 ml/kg. Po jednotlivé dávce byl zjištěn delší poločas plazmatické eliminace flukonazolu dosahující
přibližně 24 hodin. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po
jednorázovém podání 3 mg/kg i.v. dětem ve věku 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem byl v této
věkové skupině okolo 950 ml/kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9–36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost
byla 900 g (rozmezí 750–1 100 g). Sedm pacientů dokončilo dle protokolu; bylo podáno maximálně
pět intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg flukonazolu každých 72 hodin. Průměrný poločas
(v hodinách) byl 74 (rozmezí 44–185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30–131)
v den 7 a 47 (rozmezí 27–68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173–385)
v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292–734) v den 7 a klesla na průměrnou hodnotu (rozmezí 167–566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1 183 (rozmezí 1 070–1 470) v den a v čase se zvýšil na průměrnou hodnotu 1 184 (rozmezí 510–2 130) v den 7 a 1 328 (rozmezí 1 1 680) v den 13.


Starší pacienti
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a byla dosažena za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ±
20,3 μg·h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto
farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků –
mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších
pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě
močí (0–24 hodin, 22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší
ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších
pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze
U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2; 2,5; 5 nebo 10 mg/kg/den
(přibližně 27× vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní
potenciál flukonazolu. U samců potkanů léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den byla zaznamenána
zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu.

Mutageneze
Flukonazol, po metabolické aktivaci nebo bez ní, byl v testech mutagenity s použitím 4 kmenů bakterie
Salmonella typhimurium a buňkami myšího lymfomu L5178Y negativní. Cytogenetické studie in vivo
(buňky kostní dřeně myší, po perorálním podání flukonazolu) a in vitro (lidské lymfocyty exponované
flukonazolu v dávce 1000 mikrogramů/ml) neprokázaly žádné chromozomální mutace.

Reprodukční toxicita
Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.
Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických
abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly
pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 do 320 mg/kg byla
popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra,
rozštěp patra a abnormální kraniofaciální osifikace.
Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách
od 20 do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí
a prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat
a snížení míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí
s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné
hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodný oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý
Želatina

Indigokarmín
Černý inkoust (šelak, černý oxid železitý, propylenglykol a koncentrovaný roztok amoniaku nebo
šelak, černý oxid železitý, propylenglykol, hydroxid draselný a koncentrovaný roztok amoniaku)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 7, 20, 28, 50 nebo 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/067/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 5.