Fluconazol kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentní hladiny v ustáleném stavu je

dosaženo za 4–5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby)
ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny
rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11–12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80 % plazmatické hladiny.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a
dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum
corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,05 μg/g
ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná
ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11 %
vyloučeno ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a
CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi
80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná
clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy
při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR <20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší
míře peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během kojení
Farmakokinetická studie na 10 kojících ženách, které dočasně nebo natrvalo přestaly kojit svoje děti,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce po dobu 48 hodin po podání jedné
dávky flukonazolu v dávce 150 mg. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné
koncentraci odpovídající přibližně 98 % koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná vrcholová
koncentrace v mateřském mléce byla 2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání dávky. Odhadovaná denní dávka
flukonazolu pro dítě z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na
základě průměrné maximální koncentrace v mléce je 0,39 ml/kg/den, což je přibližně 40 % doporučené
novorozenecké dávky (<2 týdny věku) nebo 13 % doporučené kojenecké dávky k léčbě slizniční
kandidózy.

Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou
dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze
interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla
dostupná ze studie ze soucitu.


Po podání 2–8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml
na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v
rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší
poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je
srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem
ve věku 11 dní–11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9–36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla
900 g (rozmezí 750–1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět
intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl (rozmezí 44–185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30–131) v den 7 a 47 (rozmezí
27–68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.hod/ml) byla 271 (rozmezí 173–385) v den 1 a vzrostla v
průměru na 490 (rozmezí 292–734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167–566) v den 13.
Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070–1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na (rozmezí 510–2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040–1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů
Byla provedena farmakokinetická studie s 22 subjekty ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou
perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,μg.hod/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických
parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0–24 hodin, %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími
dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými
renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.