Fluconazol kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC01

Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu.
Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým
systémům cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce
200–400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na
hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s
antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro
In vitro, flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů kandid (včetně
C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
epidemiologická mezní hodnota (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických
studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže
nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu orální kandidózy
a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí
vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence

U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad na účinnost in vivo i
klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce druhy rodu Candida jinými než C. albicans, které často vykazují přirozeně
sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové
infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly u
některých vnitřně rezistentních (C. krusei) nebo nově se objevujících (C. auris) druhů rodu Candida
zcela objasněny.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST):
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických údajů (PK/PD), citlivosti in vitro a
klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2020) - verze 3); Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze10.0,
platná od 4.2.2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které
byly určeny hlavně na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na
hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:
Antimykoti
kum
Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R> [mg/l]) Hraniční
hodnoty
na druhu
kandid
nezávislé
A (S≤/R>
[mg/l])
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/
-- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě údajů PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I–citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganismus
je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného
úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě
infekce.