Firmagon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné
látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku

Degarelix je selektivní antagonista gonadoliberinu hypofyzární receptory GnRH, a tím rychle redukuje uvolňování gonadotropinů, luteinizačního hormonu
že karcinom prostaty je citlivý na androgeny a reaguje na léčbu, která zdroj androgenů odstraňuje. Na rozdíl
od agonistů GnRH nenavozují antagonisté GnRH po zahájení léčby náhlý vzestup LH s následným prudkým
vzestupem hladin testosteronu provázeným stimulací nádoru a potenciálním vzplanutím symptomů.

Jedna dávka 240 mg degarelixu následovaná udržovací dávkou 80 mg měsíčně rychle vyvolá pokles hladin
LH, FSH a poté i testosteronu. Podobně jako hladiny testosteronu klesají v séru i koncentrace
dihydrotestosteronu
Degarelix efektivně dosahuje a udržuje snížené koncentrace testosteronu bezpečně pod hladinou
medikamentozní kastrace 0,5 ng/ml. Podávání měsíční udržovací dávky 80 mg vedlo u 97% pacientů k
setrvale sníženým hladinám testosteronu po dobu nejméně jednoho roku. Během léčby degarelixem nebyly
po reinjekci pozorovány žádné náhlé vzestupy hladin testosteronu. Střední hladiny testosteronu po jednoroční
léčbě byly 0,087 ng/ml
Výsledky registrační studie fáze III:

Účinnost a bezpečnost degarelixu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, randomizované, aktivním
komparátorem kontrolované studii s paralelními skupinami. Studie zkoumala účinnost a bezpečnost
degarelixu podávaného ve dvou různých režimech při zahajovací dávce 240 mg měsíc následovaly subkutánně aplikované dávky 160 mg měsíčním, nitrosvalovým dávkám 7,5 mg leuprorelinu u pacientů s rakovinou prostaty vyžadující léčbu
metodou androgenní deprivace. Celkem 620 pacientů bylo randomizovaně rozděleno do tří terapeutických
skupin; z tohoto počtu 504 přerušilo studii 41
Z těchto 610 léčených pacientů
• 31 % mělo lokalizovanou rakovinu prostaty
• 29 % mělo místně pokročilou rakovinu prostaty
• 20 % mělo metastatickou rakovinu prostaty
• 7 % mělo neznámý stav metastatického postižení
• 13 % už dříve prodělalo kurativně cílenou operaci nebo ozařování a mělo stoupající PSA

Základní demografické údaje byly u všech podobné. Střední věk byl 74 let cílem bylo doložit, že degarelix je během 12 měsíců léčby účinný se zřetelem na dosažení a udržení suprese
tvorby testosteronu pod hladinou 0,5 ng/ml. Zvolena byla nejnižší účinná udržovací dávka 80 mg degarelixu.

Dosahování sérových hladin testosteronu
FIRMAGON účinně a rychle potlačuje tvorbu testosteronu, viz Tab.
Tab. 2: Procento pacientů dosahujících T≤0,5 ng/ml po zahájení léčby.
Doba Degarelix 240/80 mg Leuprorelin 7,5 mg
Den 1 52 % 0 %
Den 3 96 % 0 %
Den 7 99 % 1 %
Den 14 100 % 18 %
Den 28 100 % 100 %

Prevence náhlého vzestupu testosteronu

Náhlý vzestup byl definován jako stav, kdy hladina testosteronu přestoupila během prvních dvou týdnů
výchozí hodnotu o ≥15 %. U žádného z pacientů léčených degarelixem k náhlému vzestupu testosteronu
nedošlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný pokles testosteronu o 94 %. U většiny pacientů užívajících
leuprorelin k náhlému vzestupu hladiny testosteronu došlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný vzestup
hladiny testosteronu o 65 %. Tento rozdíl byl statisticky významný
Obr.1: Změna hladiny testosteronu v jednotlivých léčebných skupinách hodnota s interkvartilními rozsahy
Primární end-point studie bylo potlačení hladiny testosteronu po jednoroční léčbě degarelixem nebo
leuprorelinem. Klinický přínos pro degarelix ve srovnání s leuprorelinem plus antiandrogenem v počáteční
fázi léčby nebyl zjištěn.

Reverzibilita testosteronu

Ve studii s pacienty, u nichž po lokální léčbě zvýšení antigenu PSA, byl po dobu sedmi měsíců podáván FIRMAGON; poté následovalo dalších sedm
měsíců monitorování. Střední čas obnovení hladin testosteronu vysazení léčby byl 112 dnů ínjekci
Dlouhodobý účinek

Za úspěšnou léčebnou odpověď bylo v klinickém hodnocení považováno dosažení medikamentózní kastrace
ke dni 28 a její udržení až do dne 364, kdy ani jednou hladina testosteronu nepřestoupila hodnotu 0,5 ng/ml.

Tab. 3: Kumulativní pravděpodobnost udržení testosteronu ≤0,5 ng/ml ode dne 28 do dne 364.
Degarelix 240/80 mg
n=Leuprorelin 7,5 mg
n=Počet respondentů 202 Četnost odpovědí
97,2 %
96,4 %
* Odhad ve skupině podle Kaplana a Meiera

Dosažení redukované hodnoty prostatického specifického antigenu

Změna hladiny testosteronu Doba od první dávky
Léčebná skupina ______________Degarelix 240@40/80@20 - - - - - - -Leuprorelin 7,5 mg

Změna v procentech

10
Velikost nádoru se neměřila přímo v rámci programu klinického hodnocení, nicméně nádor nepřímo
vykazoval příznivou odezvu na léčbu, jak naznačuje po 12 měsících 95% redukce střední hodnoty PSA u
degarelixu.

Výchozí hodnoty PSA • u skupiny léčené degarelixem 240/80 mg - 19,8 ng/ml • u skupiny léčené leuprorelinem 7,5 mg – 17,4 ng/ml
Obr. 2:
Změna PSA
jednotlivých
léčebných
skupinách v
prvních dnech
terapie.























Tento rozdíl byl při předběžné analýze ke dni 14 a ke dni 28 statisticky významný
Hladiny prostatického specifického antigenu po jednom měsíci o 85 %, po třech měsících o 95 % a zůstaly potlačené jednoho roku léčby.
Pokud jde o snížení oproti výchozím hodnotám významné rozdíly mezi degarelixem a komparátorem
Účinek na objem prostaty, mortalitu související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění

Ukázalo se, že neoadjuvantní androgen-deprivační terapie před radioterapií má vliv na zmenšení objemu
prostaty, snížení mortality související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění u
pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty TROG 96-01, RTOG 92-02 a Manson M et al. Clinical Oncology 2013Změna PSA ode dne 0 do dne 56


lin 7,5 mg

Změna v procentech

11
V randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii s paralelním ramenem provedené u 244 mužů s
UICC karcinomem prostaty TNM kategorie T2 specifickým prostatickým antigenem > 10 ng/ml a celkovým objemem prostaty > 30 bylo po třech měsících
léčby degarelixem TRUS ozařováním, tak u pacientů vybraných za kandidáty farmakologické kastrace. Zmenšení objemu prostaty bylo
podobné hodnotám dosaženým při podávání goserelinu spolu s prevencí androgenního flare-up fenoménu pomocí
antiandrogenů
Kombinace s radioterapií

Účinek degarelixu v kombinaci s radioterapií je založen na nepřímém srovnání s údaji o účinnosti agonistů
LHRH za použití náhradních cílových parametrů klinické účinnosti; suprese testosteronu a redukce PSA
prokazující noninferioritu vůči agonistům LHRH a nepřímo stanoví účinnost.

U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty poskytuje několik randomizovaných dlouhodobých
klinických studií důkaz prospěšnosti androgen-deprivační léčby srovnání s RT samotnou
Údaje z klinické studie fáze III ukázala, že radioterapie následovaná dlouhodobou terapií skupině s dlouhodobou hormonální léčbou byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 CI = 1,79; nebo oboustranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro noninferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test
rozdílu mezi skupinami léčbykrátkodobou hormonální léčbou byla 4,78 % a ve skupině s dlouhodobou hormonální léčbou 3,2 %, s relativním
rizikem 1,71
Doporučená délka androgen-deprivační léčby v lékařských doporučeních pro pacienty s T3-T4 léčených
radioterapií je 2–3 roky.

Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na řadě publikovaných
studií radioterapie kombinovaných s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií prokazují přínos pro kombinaci analoga GnRH s radioterapií.

V publikovaných studiích nebyl jasný rozdíl příslušných populací studie pro indikace lokálně pokročilého
karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty..

Vliv na QT/QTc intervaly

V rámci registrační studie porovnávající FIRMAGON s leuprorelinem byly periodicky pořizovány
elektrokardiogramy. U obou terapií se ukázalo, že u zhruba 20 % pacientů byly QT/QTc intervaly delší než
450 ms. Počítáno od výchozí hodnoty do konce klinického hodnocení, činila střední hodnota změny u
přípravku FIRMAGON 12,0 ms, u leuprorelinu 16,7 ms.

Protilátky proti degarelixu

Po jednoroční léčbě přípravkem FIRMAGON byl u 10 % pacientů pozorován rozvoj tvorby protilátek proti
degarelixu a u 29 % pacientů léčených FIRMAGONEM po dobu až pěti a půl roku. Nic však nenaznačuje, že
tvorbou protilátek je nějak dotčena účinnost či bezpečnost léčby přípravkem FIRMAGON po pěti a půlleté
léčbě.

Pediatrická populace
12

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem FIRMAGON u všech podskupin pediatrické populace