Fingolimod fresenius kabi Vedlejší a nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky fingolimodu 0,5 mg hlášené ze studií D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II)
jsou uvedeny níže. Rovněž jsou hlášeny nežádoucí účinky odvozené ze zkušeností s fingolimodem po
uvedení přípravku na trh prostřednictvím spontánních kazuistik nebo případů z literatury.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence od nejčastějšího podle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový́ seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Zápal plic
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
infekce způsobené kryptokokem**
Novotvary benigní, maligné a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Časté: Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie

Není známo: Autoimunitní hemolytická anmémie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita včetně vyrážky, kopřivka, angioedém po
zahájení léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Depresivní nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
(PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přeručení léčby
fingolimodem***
Poruchy oka:
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blok
Velmi vzácné: Inverze vlny T***
Vaskulární poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Hepatobiliární poruchy
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Pruritus
Poruchy svalové, kosterní a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Arthralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření

Velmi časté: Zvýšená hladina jaterních enzymů (zvýšená ALT,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšená hladina triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
* Nebylo uvedeno ve studiích FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorie frekvencí byla
založena na očekávané expozici cca 10 000 pacientů ve všech klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení na
trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury.
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce 0,mg u více než 24 000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,mg podobná incidenci při léčbě placebem. Nicméně u pacientů léčených přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi byly častější infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře
herpetické infekce a pneumonie.

U dávky 0,5 mg byly hlášeny případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
V klinických studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených
doporučenou dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se
objevila během prvních 3–4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení
zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním oftalmologické vyšetření.
Makulární edém se obecně po vysazení přípravku Fingolimod Fresenius Kabi spontánně zlepšil nebo
vymizel. Riziko rekurence po znovu-nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy (% s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se
zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve
kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem v dávkách 2,5 mg a 5 mg ke
2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také asociováno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené
sklerózy bylo maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný́
pokles srdeční frekvence byl 12–13 tepů/minutu při léčbě fipřípravkem Fingolimod Fresenius Kabi o síle
0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou přípravku Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg pozorována srdeční

frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím
hodnotám během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých
pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací,
které odezněly během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR interval
na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých. V klinických studiích u dospělých se objevil u 4,7 %
pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na intramuskulárním interferonu beta-
1a a u 1,6 % pacientů na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 %
dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během postmarketingového sledování byly u
přípravku Fingolimod Fresenius Kabi a v průběhu šestihodinového monitorování po podání první dávky
pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se
spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované v klinických studiích i během
postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi
léčenému přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg byl podán isoprenalin pro asymptomatický
atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s opožděným
nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze vyloučit vliv
současně podávaných léčivých přípravků a/nebo preexistujícím onemocněním. Příčinná souvislost mezi
těmito událostmi a přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg
spojena s průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup
trval při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg a u
3,3 % pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního
měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fingolimod Fresenius Kabi (viz také bod 4.4, Účinky na krevní
tlak).

Jaterní funkce
U dospělých s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi byly hlášeny
zvýšené hodnoty jaterních enzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x
ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k
opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických
studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu
došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby
fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k
vzestupu hladin ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina ALT vrátila k
normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg), objevily
vzácné příhody postihující nervový́ systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody a
atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).
Po užití přípravku Fingolimod Fresenius Kabi v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny
případy záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní poruchy
U pacientů léčených vyššími dávkami fingolimodu (1,25 mg) byly hlášený vzácné případy okluzivního
onemocnění periferních tepen.


Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot
usilovného expiračního objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý́ (DLCO),
tyto změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v
procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
odezněl po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,5 mg a 2,% u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně jednoho
fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Incidence non-Hodgkinova
lymfomu (B-buněk a T-buněk) byla v klinických studiích vyšší než očekávaná incidence v celkové
populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh, včetně případů kožního
lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný́ stav popsaný́ ve spojitosti s infekcí, imunosupresí a
řadou autoimunitních onemocnění.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek