FINGOLIMOD FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje fingolimodum 0,5 mg (ve formě fingolimodi hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka 16 mm (velikost 3), s bílým neprůhledným tělem a žlutým neprůhledným
víčkem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh
onemocnění u vysoce aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin
dospělých:
- Pacienti, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii nejméně
jedním lékem modifikujícím průběh onemocnění (výjimky a informace o vymývací (washout)
periodě viz body 4.4 a 5.1).
nebo
- Pacienti s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium enhancující
lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s předchozím
vyšetřením MRI.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s roztroušenou sklerózou.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Fingolimod Fresenius Kabi jedna tobolka o síle 0,5 mg podávaná perorálně
jednou denně.

Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Je doporučeno stejné monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.

Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností
vzhledem k nedostatku údajů tykajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod
5.2).

Porucha funkce ledvin
Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u
pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s
lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být přípravek Fingolimod Fresenius
Kabi používán (viz bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není
potřeba úprava dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů s oslabenou imunitou (včetně
těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou oslabenou
předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu pectoris,
cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční selhání
(vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York Heart Association
(NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem třetího
stupně, nebo sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a
4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin. Tento
efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle odezní
během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k výchozím
hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí do konce
prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky přechodné a

asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je to
nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem
podaným parenterálně.

Všem pacientům musí být provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po podání
první dávky přípravku Fingolimod Fresenius Kabi. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu hodin s ohledem na známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou
hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z denní
dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle potřeby a
pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během monitorování po
první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování přes noc ve
zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku Fingolimod Fresenius Kabi opakovat
monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se maximální
farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné prodloužit nejméně o hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční
frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV
bloku druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené
monitorování (nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně
monitoring přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení léčby
přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby
fingolimodem. Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je
léčba přerušena (viz bod 4.2):
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu.

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V
případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo příznaky
ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek Fingolimod
Fresenius Kabi užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií,
rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT
intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy], nebo >450 ms [dospělí muži]), dekompenzovanou hypertenzí
nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem
Fingolimod Fresenius Kabi pouze tehdy, pokud předpokládaný́ prospěch vyváží možná rizika a je před
zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování.
Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu
antiarytmiky třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika
tříd Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Fingolimod Fresenius Kabi u pacientů
současně léčených betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např.
verapamil nebo diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin,
digoxin, anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius

Kabi též spojováno se zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto
látek při zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi zahájena
u pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě
přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi pouze tehdy, pokud předpokládaný́ prospěch vyváží možná rizika.
Pokud se uvažuje o léčbě přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi, je před zahájením léčby nutná
konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léčbu
zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného
způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování
přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v rovnovážném
stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem k
prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný́ vztah mezi dávkou či
expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní signál zvýšené incidence
dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány klinicky
významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT intervalu nebyli do
klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT intervalu,
se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který́ činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména
kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo známými faktory
jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí lékař individuálně zvážit
přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.8 “Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem přípravku Fingolimod Fresenius Kabi je na dávce závislé snížení
počtu periferních lymfocytů na 20–30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací
lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi má být k dispozici aktuální kompletní
krevní obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby
je doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně, a
provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů
<0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem u
pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí
odložit až do jejího vyřešení.

Účinky přípravku Fingolimod Fresenius Kabi na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně
oportunních infekcí (viz bod 4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné
diagnostické a léčebné postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být
závažná, je nutné zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni,
aby během léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi hlásili neprodleně příznaky infekce svému
lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, mělo by se zvážit pozastavení užívání přípravku Fingolimod
Fresenius Kabi a před opětovným zahájením léčby je třeba zvážit poměr přínosů a rizik.


Herpetické virové infekce
Během léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i
fatální případy encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a
varicella zoster. Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba
léčbu přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie
fingolinodem přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek je
doporučena před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi úplná vakcinace varicellovou
vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi má být odloženo o 1 měsíc,
aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotická infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2–3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa (viz
bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest hlavy
doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod má
být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby fingolimodem, je
nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení na trh
(viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John-Cunningham virem, JCV), která může
být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2–3 letech léčby v
monoterapii bez přechozí expozice natalizumabu. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s
kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít v
úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky. Během
rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost lézím
svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu u
pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML.
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech
MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno
neprodleně k diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy
PML.

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření rakoviny, včetně PAP testu.

Eliminace fingolimodu po přerušení léčby může trvat až dva měsíce, a proto je třeba během této doby
pokračovat v sledování příznaků infekce. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili příznaky infekce až měsíce po vysazení fingolimodu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených fingolimodem
v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3–4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po 3–4 měsících od
zahájení léčby se proto doporučuje oftalmologické vyšetření. Pokud pacient udává zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.


Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému (viz
bod 4.8). Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a
současným diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem
nebo anamnézou uveitidy podstoupili oftalmologické vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní
vyšetření během léčby.

Pokračování léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi u pacientů s makulárním edémem nebylo
hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba má nebo nemá být znovu zahájena po odeznění
makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první
dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot ALT
na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených fingolimodem
v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek ULN se objevila u
1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích bylo
podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních
aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s
fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby,
ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k
normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C)
a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyléčení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici aktuální (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až do
uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi. Pokud neexistují klinické
příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového
bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy
(ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní
etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň
3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem
Fingolimod Fresenius Kabi přerušit. Monitorování jaterních funkcí má pokračovat. Pokud se sérové
hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být
léčba přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosu a
rizika pro pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například nevysvětlitelná
nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být neprodleně
zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se potvrdí významné
poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná alternativní etiologie
známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím onemocněním
jater mají zvýšené riziko rozvoje zvýšených testů jaterních funkcí při užívání přípravku Fingolimod
Fresenius Kabi, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Fingolimod Fresenius Kabi u pacientů s
anamnézou signifikantního onemocnění jater.

Interference se sérologickým testováním
Protože fingolimod snižuje počet krevních lymfocytů prostřednictvím jejich opětovné distribuce v
sekundárních lymfoidních orgánech, nelze počet lymfocytů v periferní krvi použít k vyhodnocení stavu
podmnožiny lymfocytů u pacienta léčeného přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi. Laboratorní testy
zahrnující použití cirkulujících mononukleárních buněk vyžadují větší objemy krve v důsledku snížení
počtu cirkulujících lymfocytů.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno
přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté placebem
kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů užívajících
fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak během léčby
pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení hodnot
usilovného expiračního objemu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý́ (DLCO),
a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi má být užíván s opatrností u
pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí
(viz také bod 4.8).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u dávky
0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené symptomy
zahrnovaly náhlý́ nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku poruchy zraku a
epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní
mozkové příhody nebo mozkové hemoragie. Opožděná diagnóza a léčba může vést k trvalým
neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu přípravkem
Fingolimod Fresenius Kabi.

Předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu, dimethyl-
fumarátu nebo alemtuzumabu na přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyly provedeny. Při převádění z
jiných léků modifikujících průběh onemocnění na přípravek Fingolimod Fresenius Kabi je nutné zvážit
eliminační poločas a mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu
za současné minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi se doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli, aby se ujistilo, že vliv předchozí léčby na
imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu
nebo glatiramer-acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi nutná dostatečně
dlouhá washout perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2–3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může eliminace
teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační procedura
popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda neměla být
kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění pacientů z
natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nutná opatrnost.


Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi po převedení z alemtuzumabu
se nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYPPři současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutno dbát opatrnosti. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní neoplazie
U pacientů léčených přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi byl hlášen bazocelulární karcinom (bazaliom,
BCC) a jiná kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a
při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení kůže ošetřujícím lékařem s
ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta odeslat na kontrolu k
dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního kožního růstu je nutné varovat pacienty léčené finglimodem před
expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení fototerapií
UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené
případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-buněčných
lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides). Byl také
pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). V případě
podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci
během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené v
Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
V postmarketingových studiích byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS.
V případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař musí
případ od případu zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi při zohlednění
individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány závažné
exacerbace onemocnění. Toto bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování léčby
fingolimodem je proto nutno dbát opatrnosti. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za
nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a pacienti
mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám a příznakům a v případě potřeby má být zahájena
vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi, je nutno dodržet 6týdenní
interval bez terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2).
Počet lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1–2 měsíců od vysazení terapie

(viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné
léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po
ukončení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi může vést k aditivnímu účinku na imunitní
systém, a proto je na místě dbát opatrnosti.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz “Návrat
aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je přerušení
léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi a považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této
doby sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cytostatika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky

Cytostatika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány současně s
přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body
4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, když pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na imunitní
systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V klinických studiích
léčby roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem kortikosteroidů spojena se
zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace

Během léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně
účinná. Použití živých oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body
4.4 a 4.8).

Látky indukující bradykardii

Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod ve studii
interakcí u zdravých dobrovolníků užíván s atenololem, bylo přítomno dodatečné 15% snížení srdeční
frekvence při zahájení léčby fingolimodem, tento účinek nebyl pozorován u diltiazemu. Léčba přípravkem
Fingolimod Fresenius Kabi nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami,
které mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových
kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin
kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u těchto pacientů
uvažuje o léčbě přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi, je nutná konzultace s kardiologem ohledně
převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při
zahájení léčby, doporučuje se přinejmenším monitorování přes noc, pokud léky zpomalující srdeční akci
nelze vysadit.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem

Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také podílet na
jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné inhibitory
transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání fingolimodu a ketokonazolu
vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu díky inhibici CYP4F2.
Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová
antimykotika, některé makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu v dávce 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky
fingolimodu 2 mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory
CYP3A4, například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou snižovat
AUC fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo případně ovlivnit

jejich účinnost, je při jejich současném podání nutná opatrnost. Současné podávání s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami

Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány především pomocí
enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou
substráty CYP3A4.

Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel) nevedlo k
žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie interakce s
perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na jejich expozici se
neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod
4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek
těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním věku
musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby přípravkem
Fingolimod Fresenius Kabi, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby vyloučí
z těla (viz bod 4.4).
Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do Informačním balíčku pro lékaře. Tato opatření musí být
zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.
Při ukončení léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost
návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství

Postmarketingové studie na základě zkušeností u člověka naznačují, že používání fingolimodu je spojeno s
2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve srovnání s
výskytem pozorovaným v běžné populaci (2–3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
- Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova tetralogie
- Renální abnormality
- Muskuloskeletální abnormality

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména
perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru ovlivněném
fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév během
embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,
fingolimod musí být vysazen. Lékař má pacientku poučit ohledně rizika škodlivých účinků na plod
spojených s léčbou a má být provedeno ultrasonografické vyšetření.

Kojení


Fingolimod je v období laktace vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na možnost
závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi kojit.

Fertilita

Údaje z předklinických studií neukazují, že fingolimod byl spojen se zvýšeným rizikem snížené fertility
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

Nicméně při zahájení léčby se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost. Při zahajování léčby
přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi se doporučuje sledování pacientů po dobu 6 hodin (viz bod 4.4,
Bradyarytmie).

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky fingolimodu 0,5 mg hlášené ze studií D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II)
jsou uvedeny níže. Rovněž jsou hlášeny nežádoucí účinky odvozené ze zkušeností s fingolimodem po
uvedení přípravku na trh prostřednictvím spontánních kazuistik nebo případů z literatury.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence od nejčastějšího podle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový́ seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Zápal plic
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
infekce způsobené kryptokokem**
Novotvary benigní, maligné a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Časté: Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie

Není známo: Autoimunitní hemolytická anmémie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita včetně vyrážky, kopřivka, angioedém po
zahájení léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Depresivní nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
(PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přeručení léčby
fingolimodem***
Poruchy oka:
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blok
Velmi vzácné: Inverze vlny T***
Vaskulární poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Hepatobiliární poruchy
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Pruritus
Poruchy svalové, kosterní a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Arthralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření

Velmi časté: Zvýšená hladina jaterních enzymů (zvýšená ALT,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšená hladina triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
* Nebylo uvedeno ve studiích FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorie frekvencí byla
založena na očekávané expozici cca 10 000 pacientů ve všech klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení na
trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury.
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce 0,mg u více než 24 000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,mg podobná incidenci při léčbě placebem. Nicméně u pacientů léčených přípravkem Fingolimod
Fresenius Kabi byly častější infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře
herpetické infekce a pneumonie.

U dávky 0,5 mg byly hlášeny případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
V klinických studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených
doporučenou dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se
objevila během prvních 3–4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení
zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním oftalmologické vyšetření.
Makulární edém se obecně po vysazení přípravku Fingolimod Fresenius Kabi spontánně zlepšil nebo
vymizel. Riziko rekurence po znovu-nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy (% s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fingolimod Fresenius Kabi nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se
zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve
kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem v dávkách 2,5 mg a 5 mg ke
2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také asociováno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené
sklerózy bylo maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný́
pokles srdeční frekvence byl 12–13 tepů/minutu při léčbě fipřípravkem Fingolimod Fresenius Kabi o síle
0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou přípravku Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg pozorována srdeční

frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím
hodnotám během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých
pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací,
které odezněly během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR interval
na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých. V klinických studiích u dospělých se objevil u 4,7 %
pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na intramuskulárním interferonu beta-
1a a u 1,6 % pacientů na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 %
dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během postmarketingového sledování byly u
přípravku Fingolimod Fresenius Kabi a v průběhu šestihodinového monitorování po podání první dávky
pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se
spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované v klinických studiích i během
postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi
léčenému přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg byl podán isoprenalin pro asymptomatický
atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s opožděným
nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze vyloučit vliv
současně podávaných léčivých přípravků a/nebo preexistujícím onemocněním. Příčinná souvislost mezi
těmito událostmi a přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg
spojena s průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup
trval při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg a u
3,3 % pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního
měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fingolimod Fresenius Kabi (viz také bod 4.4, Účinky na krevní
tlak).

Jaterní funkce
U dospělých s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi byly hlášeny
zvýšené hodnoty jaterních enzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x
ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k
opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických
studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu
došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby
fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k
vzestupu hladin ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina ALT vrátila k
normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg), objevily
vzácné příhody postihující nervový́ systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody a
atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).
Po užití přípravku Fingolimod Fresenius Kabi v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny
případy záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní poruchy
U pacientů léčených vyššími dávkami fingolimodu (1,25 mg) byly hlášený vzácné případy okluzivního
onemocnění periferních tepen.


Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fingolimod Fresenius Kabi byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot
usilovného expiračního objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý́ (DLCO),
tyto změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v
procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
odezněl po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,5 mg a 2,% u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně jednoho
fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Incidence non-Hodgkinova
lymfomu (B-buněk a T-buněk) byla v klinických studiích vyšší než očekávaná incidence v celkové
populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh, včetně případů kožního
lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný́ stav popsaný́ ve spojitosti s infekcí, imunosupresí a
řadou autoimunitních onemocnění.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých dobrovolníků
dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírný tlak na hrudi a diskomfort
odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává obvykle
během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní chronotropní efekt
přípravku Fingolimod Fresenius Kabi přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících
dnů léčby (podrobnosti viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního převodu
včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz
body 4.4 a 4.8).

Pokud je předávkování první expozicí přípravku Fingolimod Fresenius Kabi, je důležité monitorovat
pacienty pomocí kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní
tlak, nejméně během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nebo nižší než
60 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 10–12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání
první dávky ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je
nutné prodloužit monitorování na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování, včetně monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV
blok třetího stupně.

Ani dialýza, ani výměna plazmy nevedou k odstranění fingolimodu z těla.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází přes
hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci
patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých
dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že fingolimod může
také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4–6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů
po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/μl, tedy asi 30 % výchozích hodnot. Osmnáct procent
pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/μl při alespoň jednom vyšetření. Nízký́ počet
lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi
lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem. Přibližně 15–20 % T lymfocytů
má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní imunitní dohled. Protože tato
populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup
počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty
obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu
neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný́ pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání se
srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný́
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný́ pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je
zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný́ za lymfoidní depleci.
Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na morčatech a
izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně mediována
aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou a
mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25–75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek doporučené
dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba fingolimodem s
více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži

nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální
bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce 0,mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
(RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech
nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5.
Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medián pro
základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky jsou
uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi
dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry


Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících
70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %
0,70 (0,52; 0,96)*
24 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během
24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definována jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů
(93 %). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční výskyt relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg v
základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů převedených z
placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na placebu).
Medián pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry



Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících
71,5 %** 46 %
Podíl s potvrzenou progresí disability perzistující
po dobu 3 měsících†
Poměr rizik (95% CI)
25 %
0,83 (0,61, 1,12)*
29 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
24. měsíci
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod, potvrzený po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí studie
III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně). Medián pro
základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky jsou
uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi
dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Interferon beta – 1a, 30 μg
Klinické cílové parametry


Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 % 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
%
0,71 (0,42, 1,21)*
%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)** 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během
12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
† Progrese disability definována jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s interferon beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný
soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z
nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo
převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po 12 měsících (měsíc
24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s fingolimodem

v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR u
pacientů převedených z interferon beta-a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskyt relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku, předchozí
terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12–16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95% interval spolehlivosti: 79–111 %). Rovnovážný stav krevních
koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu
jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být přípravek Fingolimod Fresenius Kabi užíván
bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2).

Distribuce

Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-fosfát
má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry vázány na
bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů. Studie
na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku radioaktivně
značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve studii s pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den, bylo
průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně 10 000krát
nižší než po podání dávky per os (0,5 mg).

Biotransformace

Fingolimod je transformován u člověka reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
(S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací katalyzovanou
především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací podobnou
degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba farmakologicky
neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se metabolizmu
fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (Mmetabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit [%]).

Eliminace


Krevní clearance fingolimodu je 6,3±2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6–9 dní.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k podobným
poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity. Fingolimod a
fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou ve stolici, každý v
množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo 1,25 mg
zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého etnického
původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C) nebyla
pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, 44 % a 103 %,
podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla snížena
Cmax fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod-fosfátu
nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.

Zdánlivý́ poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater, ale
je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 4.2).

Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Fingomolid má
být u pacientů ve věku od 65 let a více užíván s opatrností (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích. Hlavní
cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce (zvýšená
hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně chronotropní
účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u potkanů pak krevní
cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, představující přibližně
4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u člověka při denní dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně 50násobnou
rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při 0,5 mg dávce. Nicméně ve 2leté studii
na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg a vyšších, což
představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní
dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic potkanů
až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve srovnání se
systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.


Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální viscerální
malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa. Teratogenní potenciál u
králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená embryo-fetální mortalita při
dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace fetálního růstu při
dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná expozici u pacientů.
U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách, které
nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani fertilita
nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.
Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2–3krát
vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární bariéru
u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální odpověď,
opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci keyhole limpet
haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou související vlivy
fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po podobných dávkách,
s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená akustická úleková
odpověď) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost hypertrofie
hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát kalium-citrátu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

Víčko tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení


oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) blistry obsahující 7, 28 nebo 98 tvrdých tobolek.
oPA/Al/PVC-Al (Al-Al) perforované jednodávkové blistry obsahující 7, 28 nebo 98 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/213/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 12.