Febuxostat accord Bezpečnost (v těhotenství)

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí / šoku.
Stevensova- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní
kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce
na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované
infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními
lézemi, otokem obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a
eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně
tubulointersticiální nefritidy) (viz bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v
závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
(viz bod 4.2 a 4.4).

Syndrom rozpadu tumoru

Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE (FLO-01) srovnávající
febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří
byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí účinky jen 22 (6,4%) pacientů, a to 11 (6,4%)
pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích účinků byla buď mírných, nebo středně
závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec
předchozích zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích účinků
(uvedených výše v tabulce 1).

Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové.
ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin
→ xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického
účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je
silný, non- purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden
nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované, tak redukované formy XO. Při
terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a
pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát
fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední
tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 - CONFIRMS, jejíž
výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl primárním
cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové
hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod
4.2).

Studie APEX
Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1072 pacientů:
placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou denně (n=269),
febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s
výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí
hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito
240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg
jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl
(357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).


Studie FACT
Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená,
multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat 80 mg
jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol 300 mg jednou
denně (n=253).
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg a
120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve
snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři
měsíční návštěvy

Studie febuxostat
80 mg 1 x denně
febuxostat
120 mg 1 x denně
Alopurinol
300/100 mg 1 x
denně (a)
APEX
(28 týdnů)
48 % (b)
(n=262)
65 % (b,c)
(n=269)
22 %
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53 % (b)
(n=255)
62 % (b)
(n=250)
21 %
(n=251)
Kombinované
výsledky
51 % (b)
(n=517)
63 % (b,c)
(n=519)
22 %
(n=519)
(a) výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
(b) p<0,001 vs alopurinol.
(c) p < 0,001 vs. 80 mg.

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve 2. týdnu a
udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou
léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a < 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve

studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve
dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS
Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena
za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo
200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269)
pacientů bylo randomizováno mezi febuxostatem 40 mg podávaný jednou denně (n = 757),
febuxostatem 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou
denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s clearance
kreatininu 30-89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které byly
randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl
primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg jednou denně)
a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v dávce 100 mg
jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální
funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 %
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41% (80 mg jednou denně), 48 % (mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v
dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při závěrečné
návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 %
(125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31% (72/230) u alopurinolu
300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %),
alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po období profylaxe zvýšil a
postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů.
Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.-28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 %
(febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se

výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.-52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6-8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20.
týden - 24. týden až 49. týden - 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů
(1. den až