FEBUXOSTAT ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat Accord 80 mg potahované tablety
Febuxostat Accord 120 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Febuxostat Accord 80 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje febuxostatum 80 mg (jako hořečnaté soli).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 76,50 mg monohydrátu laktosy.
Jedna tableta obsahuje 0,17 mmol (3,9 mg) sodíku.

Febuxostat Accord 120 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje febuxostatum 120 mg (jako hořečnaté soli).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 114,70 mg monohydrátu laktosy.
Jedna tableta obsahuje 0,25 mmol (5,86 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Febuxostat Accord 80 mg potahované tablety
Světle žluté až žluté potahované tablety, ve tvaru tobolky s vyrytým “80” na jedné straně, s rozměry
17,2 ± 0,2 mm na délku, 6,2 ± 0,2 mm na šířku a 5,6 ± 0,2 mm na tloušťku.

Febuxostat Accord 120 mg potahované tablety
Světle žluté až žluté potahované tablety, ve tvaru tobolky s vyrytým “120” na jedné straně, s rozměry
19,2 ± 0,2 mm na délku, 8,2 ± 0,2 mm na šířku a 6,1 ± 0,2 mm na tloušťku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Febuxostat Accord je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k
vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy).

Přípravek Febuxostat Accord je indikován k prevenci a léčbě hyperurikémie u dospělých pacientů
podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi
syndromem rozpadu tumoru (TLS).

Febuxostat Accord je indikován u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dna
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Accord je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle.
Pokud je hladina kyseliny močové v séru po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l),
může být zvážena dávka 120 mg jednou denně.

Přípravek Febuxostat Accord účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování hladiny
kyseliny močové v séru po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet hladinu kyseliny
močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4).

Syndrom rozpadu tumoru
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Accord je 120 mg jednou denně bez ohledu na
příjem potravy.
Užívání přípravku Febuxostat Accord má být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a má
trvat nejméně 7 dní; v závislosti na délce chemoterapie však může být léčba po posouzení klinického
stavu prodloužena až na 9 dní.

Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2).

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh skóre C).

Dna
Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.

Syndrom rozpadu tumoru
V pivotní klinické studii fáze 3 (FLORENCE) byly ze studie vyloučeny jen subjekty se závažnou
poruchou funkce jater. U přijatých pacientů nebylo nutné upravovat dávku na základě funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Febuxostat Accord u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupná žádná data.

Způsob podání
Perorální podání.

Febuxostat Accord se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také
bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy

Léčba chronické hyperurikémie
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např. infarktem myokardu,
cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) byl během vývoje přípravku a v jedné
postregistrační studii (CARES) pozorován vyšší počet fatálních kardiovaskulárních příhod u
febuxostatu ve srovnání s alopurinolem.

V následné postregistrační studii (FAST) však febuxostat nebyl horší než alopurinol ve výskytu
fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod.
Léčba této skupiny pacientů by měla být prováděna opatrně a pacienti by měli být pravidelně
sledováni. Další podrobnosti o kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz bod 4.8 a bod 5.1.

Prevence a léčba hyperurikémie u pacientů ohrožených TLS
U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce
ohroženi syndromem rozpadu tumoru a jsou léčeni febuxostatem, má být podle potřeby monitorována
srdeční činnost.

Léková alergie / hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně se vyskytujících závažných alergických
/ hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické
epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí / šoku. Tyto reakce nastaly ve většině
případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i poškození
ledvin a/nebo předchozí přecitlivělost na allopurinol. V některých případech byly závažné
hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS),
spojeny s horečkou, hematologickou, ledvinovou nebo jaterní účastí.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických / hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické / hypersenzitivní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož
brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické /
hypersenzitivní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce / šok,
léčba febuxostatem nesmí být u tohoto pacienta nikdy obnovena.

Akutní záchvaty dny (dnavý záchvat)
Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny hladin kyseliny močové v séru, která je
způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz bod 4.8 a 5.1). Při zahájení léčby
febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem
pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2).

Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má
být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem
snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dny.

Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho
léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve vzácných
případech dostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo pozorováno
v pivotní klinické studii s febuxostatem 120 mg u syndromu rozpadu tumoru. Protože u těchto
pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, jeho použití u této populace pacientů s Lesch-
Nyhanovým syndromem se nedoporučuje.

Merkaptopurin / azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem /
azathioprinem, protože inhibice xanthin oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšené plazmatické
koncentrace merkaptopurinu / azathioprinu, které by mohly vést k závažné toxicitě.

Pokud není možnost vyhnout se kombinaci, doporučuje se snížit dávku merkaptopurinu / azathioprinu.
na 20 % nebo méně, dříve předepsané dávky, aby se zabránilo možnému hematologickému účinku
(viz body 4.5 a 5.3).

Pacienti mají být pečlivě sledováni a dávka merkaptopurinu / azathioprinu má být následně upravena
na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu případných toxických účinků.

Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto
skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1).

Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v
jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může
používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny
theofylinu.

Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je podle
uvážení lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1).

Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených
prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (>5,5 μIU/ml). U pacientů se změnou funkce
štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1).

Laktóza
Tablety přípravku Febuxostat Accord obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin / azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno.
Inhibice XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo
k myelotoxicitě.

V případě současného podávání febuxostatu by měla být dávka merkaptopurinu / azathioprinu snížena
na 20 % nebo méně dříve předepsané dávky (viz body 4.4 a 5.3).

Vhodnost navrhované úpravy dávky, která byla založena na modelování a simulační analýze z
preklinických dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinické studie lékových interakcí u zdravých

dobrovolníků, kterým byl podáván azathioprin samotný 100 mg a snížená dávka azathioprin (25 mg) v
kombinaci s febuxostatem (40 nebo 120 mg).

Interakční studie febuxostatu s jinou cytotoxickou chemoterapií nebyly provedeny.
V pivotní studii zaměřené na syndrom rozpadu tumoru bylo podáváno 120 mg febuxostatu denně
pacientům s několika chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální protilátky. V této
studii však nebyly zkoumány interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-onemocnění. Možné interakce s
jakýmikoli souběžně podávanými cytostatiky proto nelze vyloučit.

Rosiglitazon / CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech
nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové
perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl
rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se
předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty
nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.

Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může
inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů
XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není
nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu.

Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé
přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly
teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a
naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28 %,
AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších
nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky významným zvýšením nežádoucích
účinků.

Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu
nebo naproxenu.

Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu.
až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování
hladiny kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení
plasmatických hladin febuxostatu.

Kolchicin / indometacin / hydrochlorothiazid / warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky.

Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na farmakokinetiku
warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru
VII.


Desipramin / CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že in vitro je febuxostat slabým inhibitorem CYP2D6. Ve studii u zdravých
dobrovolníků vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrně 22% zvýšení AUC
desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym
CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty
bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.

Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje
absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována žádná
významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na
těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé
nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známo. Febuxostat Accord se nemá užívat během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro
kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat Accord se nemá užívat během kojení.

Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek febuxostatu na fertilitu u lidí není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti mají
být opatrní, pokud jde o řízení vozidel, obsluhu strojů nebo provádění nebezpečných aktivit, dokud si
neověří, že Febuxostat Accord neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených nejméně
jednou dávkou od 10 mg do 300 mg), poregistrační studie bezpečnosti (studie FAST: 3001 subjektů
léčených alespoň dávkou od 80 mg do 120 mg) a po uvedení přípravku na trh patří dnavé záchvaty u
pacientů s dnou, abnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, závratě, dyspnoe, vyrážka,
pruritus, artralgie, myalgie, bolest končetin, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně
mírné nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní
reakce na febuxostat, z nichž některé byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé
srdeční smrti.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
nežádoucí účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.

Četnost výskytu vychází ze studií a ze zkušeností pacientů s dnou po uvedení přípravku na trh.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených
klinických studiích fáze 3, studiích bezpečnosti po uvedení na trh a po uvedení přípravku na trh
u pacientů s dnou

Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anémie*
Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktická reakce*, poléková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy

Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krvi, hypotyreóza#
Poruchy oka Méně časté
Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální tepny#
Poruchy metabolismu a výživy

Časté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy

Méně časté
Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita, depresivní nálada#, porucha spánku#
Poruchy nervového systému Časté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence, letargie #, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie#, pocit pálení
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo#
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, blokáda levého
Tawarova raménka (viz bod syndrom rozpadu tumoru),
sinusová tachykardie (viz bod syndrom rozpadu tumoru),
arytmie #
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchy

Méně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení (viz bod syndrom
rozpadu tumoru)
Vzácné
Oběhový kolaps#
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté
Dyspnoe,
Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních
cest dýchacích#, kašel, rinorea#

Vzácné
Pneumónie
Gastrointestinální poruchy Časté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, bolest nadbřišku, břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech,
dyspepsie, zácpa, časté stolice, nadýmání, gastrointestinální
potíže, ulcerace v ústech, otok rtů#, pankreatitida
Vzácné
Gastrointestinální perforace#, stomatitida#
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida #
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší
frekvencí, viz níže), pruritus
Méně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní
vyrážka, hyperhidróza, alopecie, ekzém #, erytém, noční pocení
#, psoriáza #, svědivá vyrážka #
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův
syndrom*, angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*,
exfoliativní vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka,
pustulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní
vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Artralgie, myalgie, bolest v končetině#
Méně časté
Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otoky kloubů #, bolesti zad #,
muskuloskeletální ztuhlost#, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety #, revmatická
polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nutkání na močení, infekce močových cest#
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté
Otok, únava
Méně častéBolest na prsou, hrudní diskomfort, bolest#,
malátnost#
Vzácné

Žízeň, návaly horka#
Vyšetření Méně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů,
snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení
kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení
počtu červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi,
zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi*
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté
Kontuze#
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1.
# Nežádoucí účinky hlášené z poregistračních studií bezpečnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí / šoku.
Stevensova- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní
kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce
na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované
infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními
lézemi, otokem obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a
eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně
tubulointersticiální nefritidy) (viz bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v
závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
(viz bod 4.2 a 4.4).

Syndrom rozpadu tumoru

Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE (FLO-01) srovnávající
febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří
byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí účinky jen 22 (6,4%) pacientů, a to 11 (6,4%)
pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích účinků byla buď mírných, nebo středně
závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec
předchozích zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích účinků
(uvedených výše v tabulce 1).

Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové.
ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin
→ xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického
účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je
silný, non- purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden
nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované, tak redukované formy XO. Při
terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a
pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát
fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední
tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 - CONFIRMS, jejíž
výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl primárním
cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové
hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod
4.2).

Studie APEX
Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1072 pacientů:
placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou denně (n=269),
febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s
výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí
hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito
240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg
jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl
(357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).


Studie FACT
Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená,
multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat 80 mg
jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol 300 mg jednou
denně (n=253).
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg a
120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve
snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři
měsíční návštěvy

Studie febuxostat
80 mg 1 x denně
febuxostat
120 mg 1 x denně
Alopurinol
300/100 mg 1 x
denně (a)
APEX
(28 týdnů)
48 % (b)
(n=262)
65 % (b,c)
(n=269)
22 %
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53 % (b)
(n=255)
62 % (b)
(n=250)
21 %
(n=251)
Kombinované
výsledky
51 % (b)
(n=517)
63 % (b,c)
(n=519)
22 %
(n=519)
(a) výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
(b) p<0,001 vs alopurinol.
(c) p < 0,001 vs. 80 mg.

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve 2. týdnu a
udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou
léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a < 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve

studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve
dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS
Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena
za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo
200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269)
pacientů bylo randomizováno mezi febuxostatem 40 mg podávaný jednou denně (n = 757),
febuxostatem 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou
denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s clearance
kreatininu 30-89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které byly
randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl
primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg jednou denně)
a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v dávce 100 mg
jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální
funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 %
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41% (80 mg jednou denně), 48 % (mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v
dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při závěrečné
návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 %
(125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31% (72/230) u alopurinolu
300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %),
alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po období profylaxe zvýšil a
postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů.
Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.-28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 %
(febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se

výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.-52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6-8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20.
týden - 24. týden až 49. týden - 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů
(1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu. Mezi
skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu
dnavých záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná rozšířená
bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1086 pacientů: febuxostat 80 mg podávaný
jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a alopurinol 300/100 mg
podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné
stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny
močové > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni.

Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg
a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny
močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali
léčbu záchvatu (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do 24. měsíce a od 30.
do 36. měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 %
pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné
návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti fáze
u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou
denně. 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou
úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě činil u
všech dávek febuxostatu více než 80 % (81-100 %).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod 4.4). Zvýšené
hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat dlouhodobě (5,5 %) a
u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených prodlouženích studií (viz bod
4.4).

Dlouhodobé studie po uvedení na trh

Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a

anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro
nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou
příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo
diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez
ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do
600 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od 200 mg do 400 mg
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní
mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací.

Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního
léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, které byly randomizovány a obdržely alespoň
jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.

Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii.

V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice
byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n =
3092).

Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 %
vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21).

Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí
vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval
spolehlivosti 1,03–1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj.
non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval spolehlivosti
0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95%
interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 %
vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt celkové mortality
byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik 1,22; 95% interval
spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v
této skupině (viz bod 4.4).

Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly
porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů , porovnávající CV bezpečnostní profil febuxostatu versus alopurinol u pacientů s
chronickou hyperurikémií (u stavů, kdy již došlo k ukládání urátů) a CV rizikovými faktory (tj.
pacienti ve věku 60 let nebo starší a s alespoň jedním dalším CV rizikovým faktorem). Vhodní
pacienti dostávali před randomizací léčbu alopurinolem a v případě potřeby byla dávka upravena dle
klinického výsledku, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby
alopurinolem byli pacienti s hladinou sUA < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) nebo dostávající maximální
tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku alopurinolu randomizováni v poměru 1:1 a
léčeni buď léčbu febuxostatem nebo alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla
doba do prvního výskytu jakékoli příhody zahrnuté v kompozitním cílovém parametru Antiagregační
studie (APTC), který zahrnoval: i) hospitalizaci pro nefatální IM/biomarker pozitivní akutní koronární

syndrom (ACS) ; ii) nefatální mrtvice; iii) úmrtí v důsledku CV události. Primární analýza byla
založena na přístupu on-treatment (OT).
Celkem bylo randomizováno 6 128 pacientů, 3 063 na febuxostat a 3 065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat non-inferiorní než alopurinol v incidenci primárního cílového
parametru, který se vyskytl u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na febuxostatu ve srovnání s pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s upraveným HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001.
OT analýza pro primární cílový bod v podskupině pacientů s IM, cévní mozkovou příhodou nebo ACS
v anamnéze neukázala žádný významný rozdíl mezi léčebnými skupinami: ve skupině s febuxostatem
bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a 83 (11,8 %) pacientů s událostmi ve skupině s alopurinolem;
upravené HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202.
Léčba febuxostatem nebyla spojena se zvýšením CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani v
podskupině pacientů s výchozí anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově bylo ve
skupině s febuxostatem méně úmrtí (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s alopurinolem
(82 KV úmrtí a 174 úmrtí obecně).
Při léčbě febuxostatem došlo k většímu snížení hladiny kyseliny močové ve srovnání s léčbou
alopurinolem.

Syndrom rozpadu tumoru
Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu rozpadu tumoru byla hodnocena ve
studii FLORENCE (FLO-01). Ve srovnání s alopurinolem byl u febuxostatu prokázán vyšší a rychlejší
účinek na snižování hladiny urátů.
FLORENCE byla randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená pivotní studie fáze 3 srovnávající febuxostat
120 mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně (průměrná denní dávka
alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mg) z hlediska kontroly hladiny kyseliny
močové v séru. Vybraní pacienti museli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli přístup k
rasburikase. Primárními cílovými parametry byly plocha pod křivkou pro kyselinu močovou v séru
(AUC sUA1-8) a změna hladiny kreatininu v séru (sC), v obou případech z výchozí hodnoty do osmého
dne.

Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii, kteří
byli středně/vysoce ohroženi syndromem rozpadu tumoru. Průměrná AUC sUA1-8 (mg.h/dl) byla
výrazně nižší s febuxostatem (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; rozdíl zjištěný metodou
nejmenších čtverců: -196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600 ; -154,988]; p < 0, 0001). Navíc
průměrná hladina kyseliny močové v séru byla významně nižší s febuxostatem od prvních 24 hodin
léčby a kdykoli v následných časových bodech. Mezi febuxostatem a alopurinolem se neobjevil žádný
významný rozdíl ve změně střední hodnoty kreatininu v séru (%) (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70;
rozdíl zjištěný metodou nejmenších čtverců: 4,0970 [95% interval spolehlivosti: -0,6467 ; 8,8406];
p=0,0903). Co se týče sekundárních cílových parametrů, nebyla zaznamenána žádná významná
odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS (8,1 % a 9,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu;
relativní riziko: 0,875 [95% interval spolehlivosti: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) i klinického TLS
(1,7 % a 1,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,994 [95% interval spolehlivosti:
0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidence celkových léčbu vyžadujících známek a příznaků a
nežádoucích účinků byla 67,6 % vs 64,7 % a 6,4 % vs 6,4 % u febuxostatu, resp. alopurinolu. Ve
studii FLORENCE byla u febuxostatu prokázána vyšší kontrola hladiny kyseliny močové v séru ve
srovnání s alopurinolem u pacientů indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné době nejsou k
dispozici údaje srovnávající febuxostat s rasburikasou.
Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u kterých
selhala jiná léčba snižující hladinu urátů, nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou
koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných

dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné
zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné kumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně
až 8 hodin.

Populační farmakokinetické / farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s
hyperurikémií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně.
Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s
parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní
pro farmakokinetické / farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.

Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s
vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na
jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % (primárně na
albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na
plasmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě
u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se
tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se
tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v
dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid
léčivé látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé
metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný
febuxostat (12 %), acyl glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich
konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině
s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a
AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů

významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka.

Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání
febuxostatu má být klinická dávka merkaptopurinu / azathioprinu snížena na 20 % nebo méně, dříve
předepsané dávky, aby se zabránilo možným hematologickým účinkům (viz body 4.4 a 4.5).

Karcinogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
(papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými konkrementy ve
skupině s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému
významnému zvýšení u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto
nálezy jsou považovány za důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá
význam s ohledem na klinické použití.

Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky
febuxostatu.

Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.

Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na
plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související
se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u
člověka. Studie teratogenity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při
13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa
nízkoviskózní hyprolosa
sodná sůl kroskarmelosy
lehký oxid hořečnatý
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát


Potahová vrstva tablety
potahová vrstva (žlutá) obsahující:
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol
mastek
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Febuxostat Accord je balen v papírové krabičce s příslušným počtem průhledných PVC / PCTFE-
hliníkových fóliových blistrů (Aclar) s příbalovým letákem.

Febuxostat Accord 80 mg potahované tablety
Febuxostat Accord je dostupný v balení po 14, 28, 30, 56 nebo 84 potahovaných tabletách.

Febuxostat Accord 120 mg potahované tablety
Febuxostat Accord je dostupný v balení po 14, 28, 56 nebo 84 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava, Mazowieckie,
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Febuxostat Accord 80 mg: 29/284/17-C
Febuxostat Accord 120 mg: 29/285/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 17. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 1.