Ezetimibe/simvastatin teva cr Bezpečnost (v těhotenství)

Ezetimib/simvastatin
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické
účinky v podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé
z toxických účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se
připisuje farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání
obou léčivých látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se
vyskytly u potkanů až po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka
u člověka (přibližně 20násobek velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC
pro účinný metabolit). Neexistují žádné důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo
myotoxický potenciál simvastatinu.

U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (≤ 1krát
AUC u člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení
jaterních enzymů (ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na
játrech (hyperplazie žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a
malé hepatocyty) byly pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin.
Tyto změny se delším podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních
nálezů byla pozorována po přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány
u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu
dosaženým u postižených psů.

Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích
samic králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů,
snížený počet kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu
se simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické
účinky. U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se
koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u
psů, jimž byly podávány dávky až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence
cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích
samic potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1000 mg/kg/den prostupoval
ezetimib placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu po
opakovaném podávání, genotoxicitu a hodnocení kancerogenního potenciálu neexistují pro
pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na základě farmakologického
mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků nevedlo podávání
simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.