Extavia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB
Interferony patří do skupiny cytokinů, což jsou přirozeně se vyskytující proteiny. Interferony mají
molekulovou hmotnost od 15 000 do 21 000 daltonů. Jsou známy tři velké skupiny interferonů:
alfa, beta a gama. Interferon alfa, interferon beta a interferon gama mají překrývající se a přesto
odlišnou biologickou účinnost. Účinky interferonu beta-1b jsou druhově specifické, a proto
farmakologické informace, které se nejvíce týkají interferonu beta-1b, jsou získány ze studií na
kulturách lidských buněk nebo ze studií in vivo na lidech.

Mechanismus účinku

Interferon beta-1b má antivirovou i imunoregulační aktivitu. Mechanismus účinku interferonu
beta-1b u roztroušené sklerózy dosud není přesně znám. Jisté však je, že vlastnosti interferonu
beta-1b modifikující biologickou odpověď u roztroušené sklerózy jsou zprostředkovány jeho
interakcí se specifickými buněčnými receptory nacházejícími se na povrchu lidských buněk.
Vazba interferonu beta-1b na tyto receptory indukuje expresi množství genových produktů, které
jsou považovány za mediátory biologického účinku interferonu beta-1b. Množství těchto
produktů bylo měřeno v séru a v buněčné frakci krve odebrané pacientům léčeným interferonem
beta-1b. Interferon beta-1b snižuje vazebnou afinitu a zvyšuje internalizaci a degradaci receptorů
interferonu gama. Interferon beta-1b také zesiluje supresorovou aktivitu mononukleárních buněk
v periferní krvi.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nebyla prováděna žádná zvláštní sledování týkající se vlivu přípravku Extavia na
kardiovaskulární systém, respirační systém a funkci endokrinních orgánů.

Relaps-remitentní roztroušená skleróza Byla provedena jedna kontrolovaná klinická studie u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou
sklerózou, kteří byli schopni chodit sami bez pomoci dostávajících přípravek Extavia došlo ke snížení frekvence relapsů a počtu hospitalizací vztahujících se k onemocnění. Navíc se prodloužil interval bez
relapsů. Není důkaz o účinku přípravku Extavia na trvání relapsů nebo na příznaky mezi dvěma
relapsy a nebyl pozorován významný účinek na progresi onemocnění u relaps-remitentní RS.

Sekundárně progresivní roztoušená skleróza Byly provedeny dvě klinické studie s přípravkem Extavia u 1657 pacientů trpících sekundárně
progresivní formou RS onemocněním a pacienti, kteří nebyli schopni chodit, nebyli studováni. Tyto dvě studie přinesly
nekonsistentní výsledky pro primární endpoint potvrzení progrese onemocnění představované
dobou opoždění progrese invalidity:

První z těchto dvou studií prokázala statisticky významné oddálení progrese poměr rizika = 0,69, 95% interval spolehlivosti rizika přisouzené přípravku Extaviazávislí na invalidním vozíku pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Extavia. Tento účinek pokračoval po celé období
pozorování až do doby 33 měsíců. Tento efekt byl pozorován na všech úrovních hodnocených
schopností a byl nezávislý na aktivitě relapsů.

Ve druhé studii hodnotící léčbu přípravkem Extavia u sekundárně progresivní roztroušené
sklerózy nebylo pozorováno žádné časové opoždění progrese postižení. Existují důkazy o tom, že
pacienti sledovaní v rámci této studie měli celkově méně aktivní onemocnění než pacienti se
sekundárně progresivní RS v první studii.

V retrospektivních meta-analýzách včetně údajů z obou studií byl zjištěn statisticky významný
celkový léčebný účinek, který byl léčení placebem
Retrospektivní analýzy v podskupinách ukázaly, že léčebný efekt na progresi postižení je
nejpravděpodobnější u pacientů s aktivním onemocněním před zahájením léčby poměr rizika = 0,72, 95% interval spolehlivosti rizika přisouzené účinku přípravku Extavia u pacientů s relapsy nebo s vyjádřenou EDSS
progresí, 8,0 MIU přípravku Extavia versus všichni pacienti léčení placebemretrospektivních analýz podskupin je zřejmé, že relapsy stejně jako vyjádřená EDSS progrese
identifikovat pacienty s aktivním onemocněním.

V obou studiích došlo ke snížení progresivní roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Extavia. O tom, že by přípravek Extavia
měl efekt na trvání relapsů, není důkaz.

Jediná klinická příhoda připomínající roztroušenou sklerózu
Jedno kontrolované klinické hodnocení léčby přípravkem Extavia bylo provedeno u pacientů s
jedním klinickým projevem připomínajícím roztroušenou sklerózu podpořeným nálezem na
magnetické rezonanci hodnocení byli zahrnuti pacienti s monofokálním či multifokálním nástupem onemocnění pacienti s klinickými projevy jedné nebo přinejmenším dvou lézí centrálního nervového
systémuvyloučeno. Tato studie měla dvě fáze, placebem kontrolovaná fáze následovaná předem
naplánovanou fází následného sledování. Placebem kontrolovaná fáze trvala podle toho, které z
kritérií nastalo dříve: buď 2 roky nebo do doby, než se u pacienta objevila klinicky jednoznačná
roztroušená skleróza fázi vstoupili pacienti do předem naplánované fáze sledování s přípravkem Extavia, aby se
hodnotily účinky okamžitého zahájení léčby přípravkem Extavia, oproti jejímu opožděnému
zahájení. Byli porovnáváni pacienti na začátku randomizovaní do skupiny s přípravkem Extavia
Pacienti ani zkoušející neznali počáteční alokaci léčby.

V placebem kontrolované fázi přípravek Extavia zpomalil progresi z první klinické příhody do
klinicky definitivní roztroušené sklerózy významným způsobem, což odpovídalo snížení rizika o 47 % spolehlivosti pacientů ve skupině s placebem v porovnání s 28 % ve skupině s přípravkem Extavia odhadu dle Kaplan-Meierskupině s placebem, a až na 618 dnů ve skupině s přípravkem Extavia percentilechredukováno o 41 % Během tříletého hodnocení se CDRS objevila u 51 % pacientů ze skupiny s opožděnou léčbou ve
srovnání s 37 % pacientů ze skupiny s okamžitou léčbou Bylo pozorováno přetrvávání léčebného účinku, přestože většina pacientů z placebové skupiny
byla v třetím roce studie léčena přípravkem Extavia.

Robustnost léčebného účinku se rovněž projevila zpomalením progrese roztroušené sklerózy
podle McDonaldových kritérií. Během dvou let bylo riziko 85 % ve skupině s placebem a 69 %
ve skupině s přípravkem Extavia p<0,00001
Po 3 letech ukázala předem plánovaná interim analýza, že k progresi EDSS o více než nebo rovno 1,0 ve srovnání s výchozí hodnotous opožděnou léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s okamžitou léčbou interval spolehlivosti léčbu, nejsou důkazy o přínosu ve smyslu progrese postižení. Sledování pacientů nadále
pokračuje, aby byly získány další údaje. Žádný přínos v kvalitě života, který by bylo možné
přisoudit podávání přípravku Extavia, Léčby
Analýzy podskupin podle výchozích faktorů prokázaly účinnost ve všech hodnocených
podskupinách. Signifikantní účinky byly také získány u pacientů s méně rozšířenou a méně
aktivní nemocí v době první příhody. Riziko progrese do CDMS během dvou let u pacientů
s monofokálním onemocněním bylo 47 % ve skupině s placebem a 24 % ve skupině s přípravkem
Extavia, bez zesílení gadoliniem progrese do CDMS během 2 let u pacientů s monofokálním onemocněním s nejméně 9 lézemi v
T2 váženém obraze nebo při zesílení Gd riziko CDMS na nálezech MRI při výchozím stavu, což ukazuje na vysoké riziko CDMS pro
diseminaci onemocnění, zjištěné klinickými nálezy. Dlouhodobý vliv včasného zahájení léčby
přípravkem Extavia avšak i u těchto vysoce rizikových skupin není znám, protože studie byla
navržena spíše ke zhodnocení doby do vzniku CDMS, než ke zhodnocení dlouhodobého vývoje
onemocnění. Navíc definice vysoce rizikového pacienta není v současné době dostatečně
zavedena, přestože spíše konzervativní přístup chápe rizikového pacienta jako pacienta, u kterého
je nález alespoň devíti hyperintenzivních lézí v T2 váženém obraze na prvním skenu a alespoň
jedné nové léze v T2 váženém obraze nebo jedné nové Gd zesílené léze na následujícím skenu,
který nebyl proveden dříve, než za 1 měsíc po prvním skenu. V každém případě by léčba měla
být zvažována pouze u pacientů považovaných za vysoce rizikové.

Léčba přípravkem Extavia byla ve studii s pacienty s jednou klinickou příhodou velmi dobře
snášena, což indikuje vysoká míra dokončení klinického hodnocení s přípravkem Extaviaklinickou příhodou, byla na počátku terapie použita titrace dávky a byly podávány nesteroidní
protizánětlivé léčivé přípravky. Navíc většina pacientů ve studii používala autoinjektor.

RR-RS, SP-RS a jediná klinická příhoda připomínající RS
Ve všech studiích roztroušené sklerózy měl přípravek Extavia vliv na snížení aktivity
onemocnění zobrazením pomocí magnetické rezonance MRI, a klinickým nálezem není v současnosti ještě plně pochopen.