Everolimus mylan Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců
a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce
(zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk
u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic),
a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány
u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání
hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné
známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při
hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů
u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg
a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Strana 26 z

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0.24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů
a poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna)
byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.