Etoposid "ebewe" Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózní infuzi nebo perorálním podání tobolek vykazují hodnoty Cmax a AUC výraznou inter a
intraindividuální variabilitu.

Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu je 18 až 29 litrů. Penetrace etoposidu do
mozkomíšního moku je nízká. In vitro se etoposid ve vysoké míře (97 %) váže na proteiny lidské
plazmy.
Poměr vazby etoposidu u pacientů s rakovinou i u zdravých dobrovolníků přímo koreluje s hladinou
albuminu v séru (viz bod 4.4). U pacientů rakovinou nenavázaná frakce etoposidu významně koreluje
s bilirubinem.

Biotransformace
V moči dospělých i dětí byl zjištěn metabolit, kterým je hydroxykyselina [4' dimethyl-epipodofylová
kyselina-9-(4,6 0-ethyliden-β-D-glukopyranosid)]. Tento metabolit vzniká otevřením laktonového
kruhu. Je přítomen také v lidské plazmě, patrně jako transizomer. Do moči se u člověka také vylučují

glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu. Navíc prostřednictvím dráhy izoenzymu CYP3A4 dochází k O-demethylaci dimethoxyfenolového prstence a vzniku odpovídajícího katecholu.

Eliminace
Po intravenózním podání lze dispozici etoposidu nejlépe popsat jako bifazický proces s distribučním
poločasem kolem 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem v rozmezí 4 až 11 hodin. Hodnoty
celkové tělesné clearance leží v rozmezí 33 až 48 ml/min nebo 16 až 36 ml/min/m2 a stejně jako
terminální eliminační poločas jsou nezávislé na dávce v dávkovém rozmezí 100 až 600 mg/m2. Po
intravenózním podání etoposidu značeného 14C (100 až 124 mg/m2) se za 120 hodin do moči v průměru
vyloučilo 56 % radioaktivity (45 % dávky se vyloučilo jako etoposid) a do stolice 44 % radioaktivity
z podané dávky.

Linearita/nelinearita
V rozmezí 100 až 600 mg/m2 jsou celková tělesná clearance a terminální eliminační poločas nezávislé
na dávce. Ve stejném rozmezí dávek se plochy pod křivkami plazmatické koncentrace versus čas (AUC)
a hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) zvyšují lineárně s dávkou.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin, kteří užívají etoposid, měli sníženou celkovou tělesnou clearance,
zvýšenou AUC a vyšší distribuční objem v rovnovážném stavu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s rakovinou a dysfunkcí jater není celková tělesná clearance etoposidu snížena.

Starší populace
Ačkoli byly pozorovány menší rozdíly mezi pacienty ve věku ≤65 let a >65 let ve farmakokinetických
parametrech, tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace
U dětí se během 24 hodin přibližně 55 % dávky vyloučí do moči jako etoposid. Průměrná renální
clearance etoposidu je 7 až 10 ml/min/m2 nebo přibližně 35 % celkové tělesné clearance v rozmezí
dávek 80 až 600 mg/m2. Etoposid je tedy vylučován jak renálními, tak nerenálními procesy, tedy
metabolizací a biliární exkrecí. Vliv onemocnění ledvin na plazmatickou clearance etoposidu u dětí není
znám. U dětí jsou zvýšené hladiny ALT (SGPT) v séru spojeny se snížením celkové tělesné clearance
léčiva. Předchozí použití cisplatiny může rovněž vést ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u
dětí.
U dětí byl zjištěn inverzní vztah mezi hladinami albuminu v plazmě a renální clearance etoposidu.

Pohlaví
Ačkoli byly pozorovány menší rozdíly mezi pohlavími ve farmakokinetických parametrech, tyto rozdíly
nejsou považovány za klinicky významné.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Ve studii, která hodnotila vliv jiných léčivých látek na vazbu 14C značeného etoposidu na lidské sérové
proteiny in vitro, byl při koncentracích běžně dosahovaných in vivo vázaný etoposid vytěsňován pouze
fenylbutazonem, natrium-salicylátem a kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 4.5).