Ertapenem aptapharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrace
Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 1 g
30minutovou intravenózní infuzí zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až let) byly 155 μg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 9 μg/ml 12 hodin po
podání dávky a 1 μg/ml 24 hodin po podání dávky.

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě (area under the curve, AUC) ertapenemu u
dospělých se zvětšuje téměř úměrně s dávkou v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenózních dávkách dospělým v rozmezí od 0,5 do 2 g denně nedochází
ke kumulaci ertapenemu.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 3 až 23 měsíců
byly 103,8 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 13,5 μg /ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 μg/ml
12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do
13
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 2 až 12 let byly
113,2 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 12,8 μg/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 μg/ml
12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 20 mg/kg (až do
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 13 až 17 let byly
170,4 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 7,0 μg/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 μg/ml
24 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání dávky 1 g jednorázovou
30minutovou intravenózní infuzí třem pacientům ve věku 13 až 17 let byly 155,9 μg/ml
(Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze) a 6,2 μg/ml 12 hodin po podání dávky.

Distribuce
Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých
dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se
zvyšováním plazmatických koncentrací, a to přibližně od hodnoty 95 % při přibližné
plazmatické koncentraci < 50 μg/ml
k přibližně 92 % při přibližné plazmatické koncentraci 155 μg/ml (průměrná koncentrace
dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 litrů (0,11 l/kg), u
pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických
pacientů ve věku 13 až 17 let přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu dosažené u dospělých v tekutině puchýřů na kůži v každém bodu
odběru vzorku třetí den po intravenózní aplikaci 1 g denně vykazovaly poměr AUC v
tekutině puchýřů na kůži: AUC v plazmě 0,61.

In vitro studie ukazují, že účinek ertapenemu na vazbu léčiv vázajících se ve vysoké míře na
proteiny v plazmě (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna velikosti vazby
při maximálních plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla < 12 %. In vivo probenecid
(500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze
u jedinců po jednorázové aplikaci
g přibližně z 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že účinky této změny jsou
přechodné. Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem
nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

In vitro studie ukazují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport
digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem P-glykoproteinem
zprostředkovaného transportu.

Biotransformace
U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g
radioaktivně značeného ertapenemu připadá převážná část radioaktivity plazmy (94 %) na
ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem, vytvořený
hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprostředkovanou dehydropeptidázou I.

In vitro studie lidských jaterních mikrozomů ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus
zprostředkovaný některou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace
Po intravenózním podání 1g dávky radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým
14
dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici.
Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % ertapenemu vylučuje v nezměněné podobě a
přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po
intravenózní aplikaci 1g dávky průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný
plazmatický poločas u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné
koncentrace ertapenemu v moči překračují v době 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 μg/ml
a v době 12 až 24 hodin po podání dávky 52 μg/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví
Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírně
vyšší (přibližně 39 %, resp. 22 %) u zdravých starších dospělých (≥ 65 let) než u mladých
dospělých (< 65 let). U starších pacientů bez těžké poruchy funkce ledvin není nutné dávku
nijak upravovat.

Pediatrická populace
Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let po
podání 1g intravenózní dávky jednou denně srovnatelné s dospělými.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty
pacientů ve věku od 13 do 17 let celkově srovnatelné s hodnotami zdravých mladých
dospělých. Aby bylo možno
odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacientům v uvedené věkové skupině byla
podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypočítány s korekcí na 1g dávku při
předpokládané linearitě. Srovnání výsledků ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denně
zajišťuje u pacientů ve věku od
13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dospělých
osob. Poměry hodnot (13 až 17 let/dospělí) činily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na
konci infuze a 0,84 u koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu.
Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní
dávce ertapenemu 15 mg/kg aplikované pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let jsou
srovnatelné
s plazmatickými koncentracemi uprostřed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g
jednou denně u dospělých (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance
(ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými
přibližně dvojnásobná. Při dávce
15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu u
pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let srovnatelné s těmito hodnotami u mladých zdravých
dospělých, kteří dostali 1g intravenózní dávku ertapenemu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem
k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho
farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. U pacientů s poruchou funkce jater
se proto žádná úprava dávky nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC
celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s
15
lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m2) podobné
jako u zdravých jedinců (ve věku
25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m2) ve
srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 1,5krát, resp. 1,8krát. Hodnoty AUC
celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m2) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené
přibližně 2,6krát, resp. 3,4krát. Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného
ertapenemu jsou u pacientů potřebujících hemodialýzu v období mezi procedurami ve
srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,9krát, resp. 6krát. Po intravenózní
jednorázové aplikaci 1g dávky těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt v
dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje
o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Žádné údaje ohledně bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou
poruchou funkce ledvin a pacientů potřebujících hemodialýzu, které by mohly orientačně
sloužit při doporučení dávkování, nejsou k dispozici. Ertapenem se proto u těchto pacientů
nesmí používat.