ERTAPENEM APTAPHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ertapenem AptaPharma 1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1,0 g ertapenemu (jako sodnou sůl ertapenemu).
Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 6,0 mekv sodíku (přibližně 137 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až
nažloutlý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba

Přípravek Ertapenem AptaPharma je indikován u pediatrických pacientů (3 měsíce až 17 let věku) a u
dospělých k léčbě následujících infekcí, pokud jsou vyvolány bakteriemi, o nichž je známo nebo u
nichž lze předpokládat, že jsou citlivé na ertapenem, a pokud je nutná parenterální terapie (viz body
4.4 a 5.1):

• intraabdominální infekce
• komunitní pneumonie
• akutní gynekologické infekce
• infekce kůže a měkkých tkání diabetické nohy (viz bod 4.4)

Prevence
Přípravek Ertapenem AptaPharma je indikován u dospělých k profylaxi infekce v místě chirurgického
výkonu po plánované kolorektální operaci (viz bod 4.4).

Je třeba věnovat pozornost doporučeným pokynům o správném používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba
Dospělí a dospívající (věk 13 až 17 let): Dávka přípravku Ertapenem AptaPharma je 1 g (gram) podávaná
jednou denně intravenózně (viz bod 6.6).

Kojenci a děti (3 měsíce až 12 let věku): Dávka přípravku Ertapenem AptaPharma je 15 mg/kg podávaných
dvakrát denně (nemá přesáhnout 1 g/den) intravenózně (viz bod 6.6).

Prevence
Dospělí: Doporučená dávka pro prevenci infekce v místě chirurgického výkonu po plánované
kolorektální operaci je 1 g podávaná jako jednorázová intravenózní dávka a dokončená během hodiny před zahájením výkonu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ertapenem AptaPharma u dětí ve věku do 3 měsíců nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Ertapenem AptaPharma lze používat pro léčbu infekcí u dospělých pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů, u nichž je clearance kreatininu > 30 ml/min/1,73 m,není nutná žádná úprava dávky. O bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů, které by se daly použít k doporučení dávkování. Proto se
ertapenem nemá u těchto pacientů používat (viz bod 5.2). Údaje o dětech a dospívajících s poruchou
funkce ledvin nejsou k dispozici.

Hemodialýza
Není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u hemodialyzovaných pacientů,
které by podpořily doporučení ohledně dávkování. Proto se ertapenem nemá u těchto pacientů používat.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti
S výjimkou případů těžké poruchy funkce ledvin má být podávána doporučená dávka přípravku
Ertapenem AptaPharma (viz Porucha funkce ledvin).

Způsob podání

Intravenózní podání: přípravek Ertapenem AptaPharma je nutno aplikovat infuzí po dobu 30 minut.

Obvyklá délka terapie přípravkem Ertapenem AptaPharma je 3 až 14 dní, ale může se lišit podle typu a
závažnosti infekce a kauzálního patogenu (kauzálních patogenů). Je-li to indikováno z klinického
hlediska, lze převést pacienta na vhodný perorální antibakteriální přípravek, pokud bylo pozorováno
klinické zlepšení.
Roztok přípravku Ertapenem AptaPharma je bezbarvý až světle žlutý.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na kterékoli jiné karbapenemové antibiotikum.
• Závažné hypersenzitivní reakce (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na kterýkoli
jiný typ beta-laktamového antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
U pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky byly popsány závažné a občas i fatální
(anafylaktické) hypersenzitivní reakce. Tyto reakce se spíše vyskytnou u jedinců s polyvalentní alergií v
anamnéze. Před zahájením terapie ertapenemem je nutno pečlivě ověřit předchozí hypersenzitivní
reakce na peniciliny, cefalosporiny, další beta-laktamová antibiotika a další alergeny (viz bod 4.3).
Pokud dojde k alergické reakci na ertapenem (viz bod 4.8), přerušte okamžitě léčbu. Závažné
anafylaktické reakce vyžadují okamžitou urgentní léčbu.

Superinfekce
Dlouhodobé používání ertapenemu může vést k přerůstání rezistentních mikroorganismů. Opakované
vyšetřování pacientova stavu je naprosto nezbytné. Pokud dojde během terapie k superinfekci, je nutno
podniknout příslušná opatření.

Kolitida související s používáním antibiotik
V souvislosti s podáváním ertapenemu byly popsány kolitida a pseudomembranózní kolitida související
s používáním antibiotik, jejíž závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující.
Proto je nutno
u pacientů, u kterých se dostaví po podání antibakteriálních léků průjem, vzít tuto možnost v úvahu. Je
nutno zvážit možnost ukončení léčby přípravkem Ertapenem AptaPharma a nasazení specifické léčby
proti Clostridium difficile. Nesmí se podávat léčiva inhibující peristaltiku.

Záchvaty křečí
Během klinického hodnocení byly u dospělých pacientů léčených ertapenemem (1 g jedenkrát denně)
hlášeny záchvaty křečí v průběhu léčby nebo v období 14 dnů po ukončení léčby. Záchvaty se objevily
nejčastěji
u starších pacientů a u pacientů s předchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS)
(např. mozkové léze nebo záchvaty v anamnéze) a/nebo s poruchou funkce ledvin. Podobná pozorování
byla učiněna i po uvedení ertapenemu na trh.

Současné podávání s kyselinou valproovou
Současné podávání ertapenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se nedoporučuje (viz
bod 4.5).

Suboptimální expozice
Na základě dostupných údajů není možno vyloučit, že v několika málo případech chirurgických výkonů,
které trvají déle než 4 hodiny, mohou být pacienti vystaveni suboptimálním koncentracím ertapenemu a
následkem toho vzniká riziko možného selhání léčby. Proto má být v takových zvláštních případech
zvýšena pozornost.

Čemu je třeba věnovat pozornost při použití u vybraných populací
Zkušenosti s použitím ertapenemu při léčbě těžkých infekcí jsou omezené. V klinických studiích léčby
komunitní pneumonie u dospělých bylo 25 % hodnotitelných pacientů léčených ertapenemem
nemocných těžce (definováno jako index závažnosti pneumonie > III). V klinické studii léčby
akutních gynekologických infekcí u dospělých bylo 26 % hodnotitelných pacientek léčených
ertapenemem těžce nemocných (definováno jako teplota ≥ 39 ºC a/nebo bakteriemie); deset pacientek
mělo bakteriemii. Z hodnotitelných pacientů léčených ertapenemem v klinické studii léčby
intraabdominálních infekcí u dospělých jich 30 % mělo generalizovanou peritonitidu a 39 % mělo
infekce postihující jiná místa než apendix, včetně žaludku, duodena, tenkého střeva, tračníku
a žlučníku; omezený počet hodnotitelných pacientů vykazoval skóre APACHE II ≥ 15, přičemž účinnost
u těchto pacientů nebyla stanovena.

Účinnost ertapenemu při léčbě komunitní pneumonie vyvolané bakterií Streptococcus pneumoniae
rezistentní k penicilinu nebyla stanovena.

Účinnost ertapenemu při léčbě infekcí diabetické nohy se současnou osteomyelitidou nebyla stanovena.

U dětí do dvou let je s ertapenemem poměrně málo zkušeností. V této věkové kategorii má být zvláštní
pozornost věnována stanovení citlivosti infekčního organismu (infekčních organismů)
na ertapenem. U dětí ve věku do 3 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Encefalopatie
Při použití ertapenemu byla hlášena encefalopatie (viz bod 4.8). Při podezření na encefalopatii vyvolanou
ertapenemem (např. myoklonus, záchvaty křečí, změněný duševní stav, snížená úroveň vědomí) je třeba
zvážit ukončení podávání ertapenemu. Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu riziku
encefalopatie vyvolané ertapenemem, přičemž její trvání může být prodlouženo.

Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 137 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce způsobené inhibicí clearance léčiv zprostředkované glykoproteinem P nebo clearance
zprostředkované CYP nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2).

Při podávání kyseliny valproové s karbapenemy byly hlášeny poklesy hladin kyseliny valproové, které
mohou klesnout až pod terapeutické rozmezí. Snížené hladiny kyseliny valproové mohou vést
k nedostatečné kontrole záchvatů křečí; proto se současné používání ertapenemu a kyseliny
valproové/natrium-valproátu nedoporučuje, je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo
antikonvulzivní léčbu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny odpovídající a dostatečně kontrolované studie. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální a fetální vývoj,
porod nebo postnatální vývoj. Ertapenem však nemá být během těhotenství podáván, pokud potenciální
přínos nepřevýší možná rizika pro plod.

Kojení
Ertapenem se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na
kojence nemají matky během léčby ertapenemem kojit.

Fertilita
Žádné odpovídající a dobře kontrolované studie ohledně účinků podávání ertapenemu na fertilitu
mužů a žen neexistují. Předklinické studie na přímé nebo na nepřímé škodlivé účinky na fertilitu
neukazují (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Přípravek Ertapenem AptaPharma může mít vliv na schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být informováni, že byly hlášeny závratě a somnolence při podávání ertapenemu (viz
bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Celkový počet osob léčených ertapenemem v klinických studiích byl více než 2 200, z nich přes 2 dostalo dávku 1 g ertapenemu. Nežádoucí účinky (tzn. takové, o nichž se hodnotící lékař domníval,
že by mohly snad, pravděpodobně nebo jednoznačně souviset s podáním léku) byly hlášeny přibližně u
20 % pacientů léčených ertapenemem. Léčba byla v důsledku nežádoucích účinků ukončena u 1,3 %
pacientů. Dalších 476 pacientů dostalo ertapenem v jednorázové 1g dávce před operací v klinické studii
hodnotící profylaxi infekce v místě chirurgického výkonu po kolorektální operaci.
U pacientů, jimž byl aplikován pouze ertapenem, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během
terapie plus sledování po dobu 14 dní po skončení léčby: průjem (4,8 %), žilní komplikace v místě
aplikace infuze (4,5 %) a nauzea (2,8 %).

U pacientů, kteří dostávali pouze ertapenem, byly nejčastěji hlášenými patologickými laboratorními
hodnotami s příslušnou incidence výskytu během léčby plus sledování po dobu 14 dnů po ukončení
léčby: zvýšení hodnot ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalické fosfatázy (3,8 %) a počtu trombocytů (3,%).

Pediatrická populace (ve věku 3 měsíce až 17 let):

Celkový počet pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni ertapenemem, byl 384. Celkový profil
bezpečnosti je srovnatelný s profilem bezpečnosti u dospělých. Nežádoucí účinky (tzn. takové,
o nichž se hodnotící lékař domníval, že by mohly snad, pravděpodobně nebo jednoznačně souviset s
podáním léku) byly popsány přibližně u 20,8 % pacientů léčených ertapenemem. Léčba byla pro
nežádoucí účinky ukončena u 0,5 % pacientů.

U pacientů, jimž byl podáván pouze ertapenem, byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými
během léčby plus sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby: průjem (5,2 %) a bolest v místě
aplikace infuze (6,1 %).

U pacientů, kteří dostávali pouze ertapenem, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
patologické laboratorní hodnoty s příslušnou incidencí výskytu během léčby plus sledování po dobu
14 dnů po ukončení léčby: pokles počtu neutrofilů (3,0 %) a zvýšení ALT (2,9 %) a AST (2,8 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
U pacientů, jimž byl aplikován pouze ertapenem, byly během terapie plus sledování po dobu 14 dní po
skončení léčby hlášeny následující nežádoucí účinky:

časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Dospělí ve věku 18 let a více Děti a dospívající
(ve věku 3 měsíce až 17 let
věku) Infekce a infestace Méně časté: orální kandidóza,
kandidóza, mykotické infekce,
pseudomembranózní
enterokolitida, vaginitida
Vzácné: pneumonie,
dermatomykóza,
pooperační ranná infekce,
infekce močových cest

Poruchy krve a
lymfatického systému
Vzácné: neutropenie,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému Vzácné: alergie
Není známo: anafylaxe včetně
anafylaktoidních reakcí

Poruchy
metabolismu a
výživy
Méně časté: anorexie
Vzácné: hypoglykemie

Psychiatrické poruchy Méně časté: insomnie, zmatenost
Vzácné: agitovanost, úzkost,
deprese
Není známo: změny duševního
stavu (včetně agresivity, deliria,
dezorientace, změn duševního
stavu)
Není známo: změny
duševního stavu (včetně
agresivity)
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy
Méně časté: závratě, somnolence,
změny vnímání chutí, záchvaty
křečí (viz bod 4.4)
Vzácné: třes, synkopa
Není známo: halucinace, snížená
úroveň vědomí, dyskineze,
myoklonus, porucha chůze,
encefalopatie (viz bod 4.4)
Méně časté: bolesti hlavy
Není známo: halucinace
Poruchy oka Vzácné: poruchy skléry
Srdeční poruchy Méně časté: sinusová bradykardie
Vzácné: arytmie, tachykardie

Cévní poruchy Časté: venózní komplikace v
místě infuze,
flebitida/tromboflebitida
Méně časté: hypotenze
Vzácné: krvácení, zvýšený krevní
tlak
Méně časté: návaly
horka, hypertenze
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe, diskomfort v
oblasti hltanu
Vzácné: nazální kongesce, kašel,
epistaxe, dýchací šelesty/chropy,
sípání

Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, nauzea, zvracení
Méně časté: zácpa, regurgitace
kyselého žaludečního obsahu,
sucho v ústech, dyspepsie, bolest
břicha
Vzácné: dysfagie, inkontinence
stolice, pelveoperitonitida Není
známo: zbarvení zubů
Časté: průjem
Méně časté: změna
barvy stolice, melena
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: cholecystitida, žloutenka,
porucha funkce jater

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté: vyrážka, pruritus
Méně časté: erytém, kopřivka
Vzácné: dermatitida, deskvamace
kůže, hypersenzitivní vaskulitida
Není známo: akutní
generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP), léková vyrážka s
eozinofilií a systémovými
symptomy (syndrom DRESS –
Drug Rash with eosinophilia and
Systemic Symtoms)
Časté: plenková
dermatitida
Méně časté: erytém,
vyrážka, petechie
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Vzácné: svalové křeče, bolest
ramene
Není známo: svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Vzácné: renální insuficience,
akutní renální insuficience

Stavy spojené s
těhotenstvím, šestinedělím a
perinatálním obdobím
Vzácné: potrat
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné: krvácení z
pohlavních orgánů

Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Méně časté: extravazace,
astenie/únava, horečka,
edém/otoky, bolest na hrudi,
Vzácné: indurace v místě
aplikace injekce, malátnost
Časté: bolest v místě
aplikace infuze
Méně časté: pálení v
místě aplikace infuze,
svědění
v místě aplikace infuze,
erytém v místě aplikace
infuze, erytém v místě
aplikace injekce, pocit
tepla v místě aplikace
infuze
Vyšetření
Biochemická vyšetření Časté: zvýšené hodnoty
ALT, AST, alkalické
fosfatázy
Méně časté: zvýšení
koncentrací celkového
bilirubinu v séru, přímého
sérového bilirubinu, nepřímého
sérového bilirubinu, sérového
kreatininu, močoviny
v séru, glukózy v séru
Vzácné: snížení koncentrací
bikarbonátu, kreatininu a
draslíku v séru; zvýšení
koncentrací LDH, fosforu,
draslíku v séru
Časté: zvýšení hodnot ALT a
AST
Hematologická vyšetření Časté: zvýšení počtu
trombocytů
Méně časté: snížení počtu
leukocytů, trombocytů,
segmentovaných neutrofilů,
h l a d i n y hemoglobinu a
hematokritu; zvýšení počtu
eozinofilů, prodloužení
aktivovaného parciálního
tromboplastinového času,
protrombinového času, zvýšení
počtu segmentovaných
neutrofilů a leukocytů
Vzácné: snížení počtu
lymfocytů; zvýšení počtu
neutrofilů typu
„tyček“, lymfocytů,
metamyelocytů, monocytů,
myelocytů; atypických lymfocytů
Časté: snížení
počtu neutrofilů
Méně časté: zvýšení
počtu trombocytů,
prodloužení aktivovaného
parciálního
tromboplastinového času,
protrombinového času,
snížení hladiny
hemoglobinu
Rozbor moči Méně časté: zvýšený výskyt
bakterií v moči, zvýšený
počet leukocytů v moči,
epitelových buněk v moči a
erytrocytů v moči; přítomnost
kvasinek v moči Vzácné:
zvýšení hodnot urobilinogenu

Různé Méně časté: pozitivní test na toxin
bakterie Clostridium difficile


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici nejsou žádné konkrétní informace o léčbě předávkování ertapenemem.
Předávkování ertapenemem není pravděpodobné. Intravenózní podávání ertapenemu v
dávce 3 g denně po dobu 8 dní zdravým dospělým dobrovolníkům nevedlo k významné
toxicitě. V klinických studiích
u dospělých nevedlo podání dávky až 3 g za den nedopatřením ke klinicky významným
nežádoucím účinkům. V klinických studiích u pediatrické populace neměla jednorázová
intravenózní (i.v.) aplikace dávky 40 mg/kg až do maximální hodnoty 2 g toxické účinky.

V případě předávkování je však nutno léčbu přípravkem Ertapenem AptaPharma přerušit a
zahájit obecnou podpůrnou léčbu až do vyloučení léku ledvinami.

Ertapenem lze do jisté míry odstranit hemodialýzou (viz bod 5.2); o použití hemodialýzy k
léčbě předávkování však nejsou k dispozici žádné informace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy,
ATC kód: J01DH
Mechanismus účinku
Po vazbě na proteiny vázající penicilin (penicillin binding proteins, PBPs) inhibuje
ertapenem syntézu bakteriálních buněčných stěn. U Escherichia coli je afinita nejsilnější u
PBPs 2 a 3.

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika (FK/FD)
10
Podobně jako v případě beta−laktamových antimikrobiálních látek bylo v preklinických
FK/FD studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu překročí
MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence
U druhů považovaných za citlivé k ertapenemu nebyla rezistence v surveillance studiích
prováděných v Evropě častá. U rezistentních izolovaných patogenů byla rezistence k jiným
antibakteriálním látkám ze skupiny karbapenemů pozorována pouze u některých izolovaných
patogenů. Ertapenem je účinně stabilní k hydrolýze většinou beta-laktamázových skupin včetně
penicilináz, cefalosporináz a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem, ne však k metalo-beta-
laktamázám.

Stafylokoky rezistentní k meticilinu a enterokoky jsou rezistentní k ertapenemu v důsledku
necitlivosti na cílové PBP; P. aeruginosa a další nefermentující bakterie jsou většinou
rezistentní, pravděpodobně v důsledku limitované penetrace a aktivního efluxu.

Rezistence u enterobakterií není častá a ertapenem je většinou účinný proti producentům
beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (extended−spectrum beta−lactamases, ESBL).
Rezistence však může být pozorována, jsou-li přítomné ESBL nebo jiné silné
beta−laktamázy (např. typy AmpC) ve spojení se sníženou permeabilitou vyplývající ze
ztráty jednoho nebo více porinů vnější membrány, nebo se
zvýšeně regulovaným efluxem. Rezistence také může nastat při získání beta−laktamáz s
významnou karbapenem hydrolyzující aktivitou (např. metalo−beta−laktamázy IMP a VIM
nebo typy KPC),
i když jsou vzácné.

Mechanismus účinku ertapenemu se liší od mechanismu dalších skupin antibiotik, jako jsou
chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Mezi ertapenemem a těmito látkami
nedochází k žádné zkřížené rezistenci. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci k
více než jedné skupině antibakteriálních látek, kdy mechanismus rezistence je nebo zahrnuje
neprostupnost některých sloučenin a/nebo efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC dle EUCAST jsou následující:

• Enterobacterales: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Streptococcus pneumoniae: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Haemophilus influenzae: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• M. catarrhalis: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Gramnegativní anaeroby: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Grampozitivní anaeroby: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Skupina viridujících streptokoků: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Hraniční hodnoty druhově nespecifické: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
(Pozn.: Citlivost stafylokoků k ertapenemu je odvozena z citlivosti na meticilin a citlivost
streptokoků skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti na benzylpenicilin)

Předepisující osoby jsou informovány, že místní hraniční hodnoty MIC mají být konzultovány,
pokud jsou dostupné.

Mikrobiální citlivost
Prevalence získané rezistence se může lišit geograficky a s časem pro vybrané druhy, a proto
jsou žádoucí místní informace o rezistenci, zvláště při léčbě těžkých infekcí. V Evropské unii
byly hlášeny lokalizované klastry infekcí způsobených mikroorganismy rezistentními ke
11
karbapenemu. Informace uváděné dále poskytují pouze přibližnou orientaci o
pravděpodobnosti, zda bude daný mikroorganismus k ertapenemu citlivý, nebo ne.


Obvykle citlivé druhy:
Grampozitivní aeroby:
Stafylokoky citlivé k meticilinu (včetně Staphylococcus aureus)*
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*†
Streptococcus pyogenes
Gramnegativní aeroby:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli*
Haemophilus influenzae*
Haemophilus
parainfluenzae Klebsiella
oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Serratia marcescens Anaeroby:
Clostridium spp. (mimo C. difficile)*
Eubacterium spp.*
Fusobacterium spp.*
Peptostreptococcus spp.*
Porphyromonas asaccharolytica*
Prevotella spp.*
Druhy, u kterých může být získaná rezistence problém:
Grampozitivní anaeroby:
Stafylokoky rezistentní k meticilinu +#
Anaeroby:
Bacteroides fragilis a skupina B. fragilis spp.*
Přirozeně rezistentní organismy:
Grampozitivní aeroby:
Corynebacterium jeikeium
Enterokoky včetně Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium
Gramnegativní aeroby:
Aeromonas spp.
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaeroby:
Lactobacillus spp.
Jiné:
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Legionella spp.
*Aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.
†Účinnost ertapenemu při léčbě komunitní pneumonie vyvolané penicilin-rezistentním streptokokem
12
Streptococcus pneumoniae nebyla stanovena.
+ Četnost získané rezistence > 50 % v některých členských státech
# Meticilin-rezistentní stafylokoky (včetně MRSA) jsou vždy rezistentní na beta−laktamy.

Údaje z klinických studií

Účinnost v pediatrických studiích
Ertapenem byl hodnocen primárně z hlediska bezpečnosti u dětí a sekundárně z hlediska
účinnosti
v randomizovaných srovnávacích, multicentrických studiích u pacientů ve věku od 3 měsíců do
17 let.

Podíl pacientů s příznivou klinickou odpovědí hodnocenou při návštěvě následující po
léčbě v klinické MITT populaci je znázorněn níže:


Skupina onemocnění†
Věkové
rozvrstvení
Ertapenem Ceftriaxon
n/m % n/m %
Komunitní pneumonie
Pneumonia)
až 23 měsíců 31/35 88,6 13/13 100, 2 až 12 let 55/57 96,5 16/17 94, 13 až 17 let 3/3 100,0 3/3 100,

Skupina onemocnění
Věkové
rozvrstvení
Ertapenem Tikarcilin/klavulanát
n/m % n/m %
Intraabdominální infekce
(IAI- Intraabdominal
Infections)
až 12 let 28/34 82,4 7/9 77, 13 až 17 let 15/16 93,8 4/6 66,Akutní infekce v oblasti pánve 13 až 17 let 25/25 100,0 8/8 100,† Zahrnuje 9 pacientů ve skupině s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupině s
ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupině s tikarcilinem/klavulanátem se sekundární
bakteriemií při vstupu do studie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrace
Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 1 g
30minutovou intravenózní infuzí zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až let) byly 155 μg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 9 μg/ml 12 hodin po
podání dávky a 1 μg/ml 24 hodin po podání dávky.

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě (area under the curve, AUC) ertapenemu u
dospělých se zvětšuje téměř úměrně s dávkou v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenózních dávkách dospělým v rozmezí od 0,5 do 2 g denně nedochází
ke kumulaci ertapenemu.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 3 až 23 měsíců
byly 103,8 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 13,5 μg /ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 μg/ml
12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do
13
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 2 až 12 let byly
113,2 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 12,8 μg/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 μg/ml
12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 20 mg/kg (až do
maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 13 až 17 let byly
170,4 μg/ml (Cmax)
0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 7,0 μg/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 μg/ml
24 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání dávky 1 g jednorázovou
30minutovou intravenózní infuzí třem pacientům ve věku 13 až 17 let byly 155,9 μg/ml
(Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze) a 6,2 μg/ml 12 hodin po podání dávky.

Distribuce
Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých
dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se
zvyšováním plazmatických koncentrací, a to přibližně od hodnoty 95 % při přibližné
plazmatické koncentraci < 50 μg/ml
k přibližně 92 % při přibližné plazmatické koncentraci 155 μg/ml (průměrná koncentrace
dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 litrů (0,11 l/kg), u
pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických
pacientů ve věku 13 až 17 let přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu dosažené u dospělých v tekutině puchýřů na kůži v každém bodu
odběru vzorku třetí den po intravenózní aplikaci 1 g denně vykazovaly poměr AUC v
tekutině puchýřů na kůži: AUC v plazmě 0,61.

In vitro studie ukazují, že účinek ertapenemu na vazbu léčiv vázajících se ve vysoké míře na
proteiny v plazmě (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna velikosti vazby
při maximálních plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla < 12 %. In vivo probenecid
(500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze
u jedinců po jednorázové aplikaci
g přibližně z 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že účinky této změny jsou
přechodné. Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem
nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

In vitro studie ukazují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport
digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem P-glykoproteinem
zprostředkovaného transportu.

Biotransformace
U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g
radioaktivně značeného ertapenemu připadá převážná část radioaktivity plazmy (94 %) na
ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem, vytvořený
hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprostředkovanou dehydropeptidázou I.

In vitro studie lidských jaterních mikrozomů ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus
zprostředkovaný některou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace
Po intravenózním podání 1g dávky radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým
14
dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici.
Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % ertapenemu vylučuje v nezměněné podobě a
přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po
intravenózní aplikaci 1g dávky průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný
plazmatický poločas u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné
koncentrace ertapenemu v moči překračují v době 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 μg/ml
a v době 12 až 24 hodin po podání dávky 52 μg/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví
Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírně
vyšší (přibližně 39 %, resp. 22 %) u zdravých starších dospělých (≥ 65 let) než u mladých
dospělých (< 65 let). U starších pacientů bez těžké poruchy funkce ledvin není nutné dávku
nijak upravovat.

Pediatrická populace

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let po
podání 1g intravenózní dávky jednou denně srovnatelné s dospělými.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty
pacientů ve věku od 13 do 17 let celkově srovnatelné s hodnotami zdravých mladých
dospělých. Aby bylo možno
odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacientům v uvedené věkové skupině byla
podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypočítány s korekcí na 1g dávku při
předpokládané linearitě. Srovnání výsledků ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denně
zajišťuje u pacientů ve věku od
13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dospělých
osob. Poměry hodnot (13 až 17 let/dospělí) činily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na
konci infuze a 0,84 u koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu.
Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní
dávce ertapenemu 15 mg/kg aplikované pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let jsou
srovnatelné
s plazmatickými koncentracemi uprostřed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g
jednou denně u dospělých (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance
(ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými
přibližně dvojnásobná. Při dávce
15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu u
pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let srovnatelné s těmito hodnotami u mladých zdravých
dospělých, kteří dostali 1g intravenózní dávku ertapenemu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem
k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho
farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. U pacientů s poruchou funkce jater
se proto žádná úprava dávky nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC
celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s
15
lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m2) podobné
jako u zdravých jedinců (ve věku
25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m2) ve
srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 1,5krát, resp. 1,8krát. Hodnoty AUC
celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m2) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené
přibližně 2,6krát, resp. 3,4krát. Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného
ertapenemu jsou u pacientů potřebujících hemodialýzu v období mezi procedurami ve
srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,9krát, resp. 6krát. Po intravenózní
jednorázové aplikaci 1g dávky těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt v
dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje
o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Žádné údaje ohledně bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou
poruchou funkce ledvin a pacientů potřebujících hemodialýzu, které by mohly orientačně
sloužit při doporučení dávkování, nejsou k dispozici. Ertapenem se proto u těchto pacientů
nesmí používat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů, jimž byly podány vysoké dávky
ertapenemu, došlo k poklesu počtu neutrofilů; toto zjištění nicméně nebylo považováno za
významné z hlediska bezpečnosti.

Dlouhodobé studie se zvířaty k hodnocení karcinogenního potenciálu ertapenemu nebyly
provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný (E 500)
Hydroxid sodný (E 524) k úpravě pH na hodnotu 7,
6.2 Inkompatibility

Nepoužívejte k rekonstituci nebo k aplikaci ertapenemu rozpouštědla ani infuzní tekutiny
obsahující glukózu.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s
jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po rekonstituci: Rekonstituované roztoky je nutno použít okamžitě.
Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěných roztoků (ertapenem o koncentraci
přibližně 20 mg/ml ) před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C nebo po
dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po
vyjmutí z chladničky. Roztoky přípravku Ertapenem AptaPharma chraňte před mrazem.
16

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení


20ml injekční lahvičky z bezbarvého čirého skla třídy I s chlorbutylovou zátkou a
hliníkovým/lakovaným odtrhovacím víčkem.

Dodáváno v baleních po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití:
Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituované roztoky je nutno okamžitě po přípravě naředit v roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Příprava pro intravenózní podání:
Přípravek Ertapenem AptaPharma je nutno před aplikací rekonstituovat a dále naředit.

Dospělí a dospívající (věk 13 až 17 let)
Rekonstituce
Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem AptaPharma rekonstituujte 10 ml vody pro
injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), získáte tak
rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek
rozpustil (viz bod 6.4).

Naředění
Pro rozpouštědlo v 50ml vaku: K získání 1g dávky okamžitě přeneste rekonstituovaný obsah
injekční lahvičky do 50ml vaku roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %),
nebo
Pro rozpouštědlo v 50ml injekční lahvičce: K získání 1g dávky odeberte 10 ml z 50ml
lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a znehodnoťte. Přeneste
obsah rekonstituované 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem AptaPharma do 50ml
lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Infuze
Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Děti (věk 3 měsíce až 12 let)

Rekonstituce
Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem AptaPharma rekonstituujte 10 ml vody pro
injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak
rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek
rozpustil (viz bod 6.4.).
17

Naředění
Pro vak s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti
(nepřekročit hodnotu 1 g/den) do vaku s roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší;
nebo
Pro injekční lahvičku s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné
hmotnosti (nepřekročit hodnotu 1 g/den) do lahvičky s roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší.

Infuze
Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Kompatibilita přípravku Ertapenem AptaPharma s intravenózními roztoky obsahujícími
sodnou sůl heparinu a chlorid draselný byla prokázána.

Rekonstituované roztoky je nutno před aplikací – pokud to vnitřní obal umožní – vizuálně
zkontrolovat, zda neobsahují částice a nejsou zbarveny. Roztoky přípravku Ertapenem
AptaPharma jsou bezbarvé až světle žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí neovlivňují
účinnost.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva Ulica Ljubljana
1000, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/191/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 08.
10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 9.