Erlotinib krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách
od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické
dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových tkání.
Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a jeden
pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně, byla ve
vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v průměru
1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161 %) maximální
koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru
vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 %
(rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na
plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v



menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v
nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci
odpovídající < 10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (> 90%), přičemž v ledvinách se z perorálně
podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané dávky
je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poločasu
eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po
až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a
etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG (alfa-1-kyselý glykoprotein) a kouření v současné době.
Zvýšené koncentrace celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí
clearance erlotinibu. Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance
erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a
zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota
geometrického průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků
průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p= 0,031).
Geometrický průměr AUC0-inf byl 18 726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně
35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p<0,0001). Geometrický
průměr C24h byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků
(95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p= 0,0001).
V pivotní studii fáze III u NSCLC byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném
stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2× méně než u
bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl
doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky
u nemocných s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném
stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na
maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u
kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v
době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, že
proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi
podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly identifikovány
žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na plazmatickou
clearance erlotinibu žádný vliv.




Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně
než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný
statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné
údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu
27 000 ng*h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1090 ng/ml u nemocných s
adekvátní funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními
metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici
údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické
populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a
nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.