ERLOTINIB KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Krka 25 mg potahované tablety
Erlotinib Krka 100 mg potahované tablety
Erlotinib Krka 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Erlotinib Krka 25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 15,72 mg laktosy.

Erlotinib Krka 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 62,89 mg laktosy.

Erlotinib Krka 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 94,34 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Erlotinib Krka 25 mg potahované tablety
Světle žluté, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým
potiskem 25 na jedné straně tablety. Rozměr tablety: průměr přibližně 6 mm.

Erlotinib Krka 100 mg potahované tablety
Světle oranžovorůžové, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s
vyraženým potiskem 100 na jedné straně tablety. Rozměr tablety: průměr přibližně 11 mm.

Erlotinib Krka 150 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým
potiskem 150 na jedné straně tablety. Rozměr tablety: průměr přibližně 12 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Přípravek Erlotinib Krka je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Krka je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po
standardní chemoterapii první linie.

Přípravek Erlotinib Krka je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické
léčby.

Přípravek Erlotinib Krka je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v
případě, že nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Krka mají být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením
doby přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový
faktor (epidermal growth factor receptor - EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití
ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu
Přípravek Erlotinib Krka v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím
karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Krka je nutno vzít v úvahu faktory související s delším
přežitím (viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Krka má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s
používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic
Má být provedeno testování mutací EGFR v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Krka je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo
dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Krka je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo
dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v
indikaci karcinom pankreatu). U pacientů, u kterých se během prvních 4-8 týdnů léčby neobjeví kožní
vyrážka, je nutno znovu zvážit další léčbu přípravkem Erlotinib Krka (viz bod 5.1).

Pokud je nutné upravit dávkování, dávka má být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).
Přípravek Erlotinib Krka je dostupný v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování
(viz bod 4.5).

Porucha funkce jater



Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován žlučí. Přestože expozice erlotinibu byla u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) podobná jako u pacientů s
adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání přípravku Erlotinib Krka pacientům s poruchou funkce
jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení
dávky nebo přerušení léčby přípravkem Erlotinib Krka. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u
pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 × horní hranice normy) dosud
studována. Podávání přípravku Erlotinib Krka pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se
nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru
> 1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o
farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné
upravovat dávkování (viz bod 5.2). Použití přípravku Erlotinib Krka se nedoporučuje u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů do 18 let nebyla dosud stanovena. Přípravek
Erlotinib Krka se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci
Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná dávka
erlotinibu u pacientů s NSCLC, kteří v současné době kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla prokázána
zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie ve srovnání s
doporučenou dávkou 150 mg u pacientů, kteří nadále kouří cigarety. Údaje vztahující se k bezpečnosti
byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu,
došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Stávajícím kuřákům
proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR
Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby přípravkem Erlotinib
Krka v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo metastazujícího
nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou
pozitivity a s prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze
vzorku tkáně nebo volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden
v souladu s místními medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivační mutace, je třeba
provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na
bázi plazmy.

Kuřáci
Kuřákům je třeba doporučit, aby přerušili kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace
erlotinibu nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz body 4.2, 4.5,
5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění
Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně



fatálních případů, byly méně často hlášeny u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného
karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých solidních nádorů. V pivotní
studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené
erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované
kontrolované klinické studie nemalobuněčného karcinomu plic (studie po vyloučení studií fáze I a
jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných
intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 %
pacientů v kontrolním rameni. Ve studii karcinomu pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u
skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiálnímu plicnímu
onemocnění 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U
pacientů s podezřením na příhody podobné ILD byly hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu,
radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu, intersticiální pneumonii, intersticiální plicní
onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní respirační tísně (ARDS),
alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících po zahájení léčby
erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu onemocnění, jako současná
nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující
parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt
závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v
Japonsku.

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených
plicních symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až
do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být
pečlivě sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní
onemocnění. Pokud je diagnostikováno ILD, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit
potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání
Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných
případů, které končily úmrtím), který má být ve středně těžké až těžké formě léčen např.
loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se
dávky snižovaly postupně v krocích po 50 mg.

Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo studováno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího
průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací má být terapie erlotinibem
přerušena a k léčbě dehydratace je třeba provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly
zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a renálního selhání (včetně fatálního). V
některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo
anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo přetrvávajících případech
průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s vyšším počtem
rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy nebo
onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání erlotinibu
přerušeno, a mají být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci
pacientů. Kromě toho mají být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a
sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatotixicita
Během užívání erlotinibu byly hlášeny závažné případy lékového poškození jater (drug induced liver
injury, DILI) včetně hepatitidy, akutní hepatitidy a jaterního selhání (včetně fatálního). Mezi rizikové
faktory může patřit již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. Během léčby
erlotinibem se doporučuje pravidelné testování jaterních funkcí. U pacientů s již existující poruchou
funkce jater nebo žlučovou obstrukcí má být četnost sledování jaterních funkcí zvýšena. U pacientů,
kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, musí být okamžitě provedeno klinické
zhodnocení a měření jaterních funkčních testů. Při těžkých změnách jaterních funkcí je nutno přerušit
podávání erlotinibu (viz bod 4.8). Podávání erlotinibu pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se
nedoporučuje.




Perforace gastrointestinálního traktu
U pacientů, kterým je podáván erlotinib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního traktu,
která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené riziko je
u pacientů, kteří současně dostávají antiangiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, nesteroidní
protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu peptického
vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního traktu,
má být podávání erlotinibu trvale ukončeno (viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření
na Stevensův-Johnsonův syndrom/toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly
fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní
změny, má být léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními
poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka
Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo
zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají
být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být
léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě
zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy
nebo těžké suchosti očí má být erlotinib používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a
ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné
případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3Amohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz
bod 4.5).

Jiné formy interakcí
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Není
pravděpodobné, že by zvýšení dávky erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat.
Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické
dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace se proto nemají používat (viz bod 4.5). Pokud je
použití antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu.

Pomocné látky
Erlotinib Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.



Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských
tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax.
Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinický význam
tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem
CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou
nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce
s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou
odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší
míře CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1v
nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k
interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které
jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice
erlotinibu (86 % AUC a 69 % Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování
erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu
činila průměrná expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání
150 mg erlotinibu bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání
erlotinibu a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a
silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na
300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí
a elektrolytů v séru) V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek s
erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit alternativní léčba bez použití
silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu,
včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR, international
normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů
užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový



čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rabdomyolýzy, která byla vzácně pozorována.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf 2,8×, Cmax 1,5× a plazmatické koncentrace
erlotinibu za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s
kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické
koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší
dávku erlotinibu (300 mg) ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje
vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří
dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního
onemocnění a průjmu (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné
podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu, může vést k pozměněné
distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud
stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo
ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty Hreceptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto
snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat
zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po
ranitidinu v dávce 150 mg 2× denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální
koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke
zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, nemá se užívat kombinace
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem
považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání
denní dávky erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván střídavě, tedy erlotinib
je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku
erlotinibu, ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky
významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například
porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na
farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s
kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax



při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na
zvířatech neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze
vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známo.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění.
Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční
metody. V léčbě těhotných žen se má pokračovat jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby pro matku
převáží riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie
hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro
kojence není známo, a proto ženám užívajícím přípravek Erlotinib Krka má být doporučeno, aby
nekojily během terapie a nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita
Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože
studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka
není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny;
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali nejméně
jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali erlotinib 100 mg
nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo v
kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly
hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů
léčených erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly
hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) a další nežádoucí účinky (tabulka 2)
jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se
definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10 pacientů); časté (≥1/100 až <1/10 pacientů); méně
časté (≥1/1 000 až <1/100 pacientů); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000 pacientů); velmi vzácné (<


000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podáván v monoterapii)
Prvoliniová léčba pacientů s mutacemi EGFR
V otevřené, randomizované studii fáze III, ML20650, prováděné se 154 pacienty byla hodnocena
bezpečnost erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u
těchto pacientů nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly vyrážka
a průjem (jakéhokoliv stupně - 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně1/2 a vyřešila se bez
zásahu. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná
vyrážka ani průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1% pacientů. Úprava
dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba
V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III,
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po prvoliniové
chemoterapii. Studie byly prováděny celkem s 1 532 pacienty s pokročilým, rekurentním nebo
metastazujícím NSCLC po prvoliniové standardní platinové chemoterapii a nebyly při nich zjištěny
žádné nové bezpečnostní signály. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů
léčených erlotinibem ve studiích BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně
49,2 %, stupně 3: 6,0 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192:
jakéhokoliv stupně 20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %).
Žádná vyrážka ani průjem stupně 4 nebyly pozorovány. Vyrážka a průjem si vynutily vysazení
erlotinibu u 1 %, resp. < 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný pacient
erlotinib kvůli vyrážce nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce
a průjmu byla zapotřebí u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %, resp. 2,8 %
pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly
nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto
nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem
stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích
účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo
třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů.
Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového
období do výskytu průjmu 12 dní.
Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulózní
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených
slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s
minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem)
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu
léčených erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V ramenu, kde
byl podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem stupně 3/4 hlášeny u 5 % pacientů.
Medián doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke
snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 % pacientů užívajících erlotinib a
gemcitabin.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených
erlotinibem) a PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky
zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených



erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)


erlotinib (BR.21)
n = erlotinib (PA.3)
n = Četnost
nejvyšší
incidence NÚ
Stupeň dle NCI-CTC
Jakýkoliv
stupeň 3 Jakýkoliv
stupeň 3 Preferovaný termín podle
databáze MedDRA % % % % % %
Infekce a infestace
Infekce* 24 4 0 31 3 < 1 velmi časté
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Pokles tělesné hmotnosti
velmi časté
velmi časté
Poruchy oka
Keratokonjunktivitida sicca
Konjunktivitida
< velmi časté
velmi časté
Psychiatrické poruchy
Deprese


velmi časté
velmi časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem**
Nauzea
Zvracení
Stomatitida
Bolest břicha
Dyspepsie
Flatulence
< < < < < < < velmi časté
velmi časté
velmi časté
velmi časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Únava
Horečka
Ztuhlost
velmi časté
velmi časté
velmi časté
* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.
** Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.
*** Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.
- výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí

Třídy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není



orgánových
systémů
(≥1/10) (≥1/100 až
<1/10)
(≥1/1 000 až
<1/100)
(≥1/10 000 (<1/10 )
známoaž
<1/1 000)
Poruchy oka Keratitida
Konjunktivitida
Změny řas2 Perforace rohovky
Ulcerace
rohovky
Uveitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe Intersticiální
plicní
onemocnění
(ILD)
Gastroin-
testinální
poruchy
Průjem7 Gastro-
intestinální
krvácení 4, Perforace
gastrointesti-
nálního
traktuStřevní
pneumatóza

Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormality
funkčních
jaterních
testů
Jaterní
selháníHepatitida
Akutní
hapatitid
a
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Suchá kůžeParonychie
Folikulitida
Akné/
Akneiformní
dermatitida
Kožní fisury
Hirsutismus
Změny
obočí
Lámavost a
ztráta nehtů
Lehké kožní
reakce jako
hyperpigme
ntace
Syndrom
palmoplantá
rní
erytrodysest
ezie
Stevensův-
Johnsonův
syndrom/T
oxická
epidermáln
í
nekrolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální
insuficienceNefritidaProteinurie
V klinické studii PA.3.
Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.
Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo jiné pokročilé solidní
nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4).
V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným
podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).
Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly
velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středně těžkého
stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.
Včetně úmrtí. Rizikovými faktory mohou být již preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická
léčba (viz bod 4.4).
Včetně úmrtí (viz bod 4.4).
Z dostupných údajů nelze určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u zdravých
jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání jednotlivých
dávek 200 mg erlotinibu dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech tolerováno hůře.
Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená dávka mohou
vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může dojít ke zvýšení
aktivity jaterních aminotransferáz.

Léčba
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním erlotinibu a zahájit symptomatickou
léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB02.

Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor/receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje
intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich
smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.
Vzhledem k blokádě sestupné signální dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto
aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost
Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi
EGFR (erlotinib podáván v monoterapii)
Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena
u pacientů kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a
IV), kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece v
exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem
v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou. Primární cílový
parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v
tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícím v klinické studii
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)




Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib Chemo-
terapie
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Předem
plánovaná
průběžná
analýza
(35 % dat
nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n =153)

Ukončení
sběru údajů:
srpen
n=77 n=76
Primární cílový parametr:


9,


5,


0,


p<0,Doba přežití bez progrese
(medián v měsících)*
Hodnoceno zkoušejícími **
[0,27-0,64]
Nezávislé hodnocení ** 10,4 5,4 0,47 p=0,[0,27-0,78]
Četnost objektivní odpovědi
(CR/PR)
54,5% 10,5% p<0,Celkové přežití
(měsíce)
22,9 18,8 0,[0,47-1,37]
p=0,Explorativní
analýza (40 %
dat nutných pro
analýzu
celkového
přežití) (n =173)

Ukončení sběru
údajů: leden n=86 n=87
Doba přežití bez
progrese (medián v
měsících),
Hodnoceno
zkoušejícími
9,7 5,2 0,[0,27-0,54]
p<0,Četnost objektivní odpovědi
(CR/PR)
58,1% 14,9% p<0,Celkové přežití (měsíce) 19,3 19,5 1,[0,65-1,68]
p=0,


Aktualizovaná
analýza (62 %
dat nutných pro
analýzu
celkového
přežití) (n =173)


Ukončení sběru
údajů: duben n=86 n=87
Doba přežití bez progrese
(medián v měsících)
10,4 5,1 0,[0,23-0,49]
p<0,
Celkové přežití (měsíce)
22,9 20,8 0,[0,64-1,36]

p=0,CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí.
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém hodnocení byla 70 %.
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou léčbu
inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii)
Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
erlotinibem v dávce 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny
dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití
bez progrese (poměr rizik= 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní
analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval
spolehlivosti 0,04-0,25; p˂0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval
spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát sedm % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační
mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno inhibitory EGFR-TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly
prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině.

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1.
linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti
studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo
superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivačních
mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým
parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi
léčbou erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez
EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v
monoterapii)
Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo



metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce
150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly:
celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání
odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost.
Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a
% mělo výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp.
92 % všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů
prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo
podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,5 %
ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl
6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval
spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG) (HR
= 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9), u
mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval spolehlivosti:
0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších
pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním předchozím léčebným
režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním předchozím léčebným
režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace kavkazského typu (HR = 0,79,
95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo
spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s
jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby
IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než
stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla
léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v
porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti:
0,71-1,05).
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval
spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti:
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa,
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne
(95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno
placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95%
interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď
6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem
(p=0,004).




Přínos léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo
objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,(95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilní fáze
choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě
dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl
prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou
(7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn
žádný rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg;
avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly
prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu (300 mg) ve srovnání s doporučenou dávkou
150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem)
Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně
pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Pacienti byli
randomizováni k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním
podáváním gemcitabinu (1000 mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu;
cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a
harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly
podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným
projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a
gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s
výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti skupině,
jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky Erlotinib Placebo
Ženy 51 % 44 %
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 31 % 32 %
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 51 % 51 %
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 17 % 17 %
Metastazující onemocnění 77 % 76 %

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě
údajů získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny
s metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy
podskupin).





Proměnná
Erlotinib
(měsíce)
Placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)
Interval
spolehlivosti
rozdílu

HR
Interval
spolehlivosti
HR
p-
hodnota
Celková populace
Medián doby celkového
přežití
6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64

0,

0,69-0,

0,028 Průměrná doba celkového
přežití
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,Populace s metastazujícím onemocněním
Medián doby celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56

0,

0,66-0,

0,029 Průměrná doba celkového
přežití
8,1 6,7 1,43 0,17-2,Populace s lokálně pokročilým onemocněním
Medián doby celkového
přežití
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96

0,

0,65-1,

0,713 Průměrná doba celkového
přežití
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,








Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie (nízká
intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více
prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián doby
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k
výskytu vyrážky během prvních 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla 10 dní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím erlotinib u všech podskupin pediatrické populace v indikaci
nemalobuněčný karcinom plic a karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách
od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické
dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových tkání.
Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a jeden
pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně, byla ve
vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v průměru
1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161 %) maximální
koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru
vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 %
(rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na
plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v



menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v
nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci
odpovídající < 10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (> 90%), přičemž v ledvinách se z perorálně
podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané dávky
je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poločasu
eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po
až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a
etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG (alfa-1-kyselý glykoprotein) a kouření v současné době.
Zvýšené koncentrace celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí
clearance erlotinibu. Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance
erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a
zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota
geometrického průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků
průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p= 0,031).
Geometrický průměr AUC0-inf byl 18 726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně
35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p<0,0001). Geometrický
průměr C24h byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků
(95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p= 0,0001).
V pivotní studii fáze III u NSCLC byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném
stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2× méně než u
bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl
doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky
u nemocných s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném
stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na
maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u
kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v
době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, že
proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi
podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly identifikovány
žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na plazmatickou
clearance erlotinibu žádný vliv.




Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně
než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný
statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné
údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu
27 000 ng*h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1090 ng/ml u nemocných s
adekvátní funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními
metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici
údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické
populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a
nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání a
alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů
byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo
zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných
expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a
přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy byly
zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších,
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle Cmax a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Hyprolosa (E 463)
Natrium-lauryl-sulfát



Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Křemičitan vápenatý (E 552)
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva
Hypromelosa (E 464)
Propylenglykol (E 1520)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek (E 553b)
Červený oxid železitý (E 172) – pouze pro sílu 100 mg
Žlutý oxid železitý (E 172) – pouze pro síly 25 mg a 100 mg

6.2 Inkompability

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//papír/Al): 30 a 60 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Erlotinib Krka 25 mg potahované tablety: 44/026/19-C
Erlotinib Krka 100 mg potahované tablety: 44/027/19-C
Erlotinib Krka 150 mg potahované tablety: 44/028/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 2.



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).