PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 41,7 mg monohydrátu laktosy.

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 41,7 mg monohydrátu laktosy.

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 104 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé
straně.

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé
straně

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé
straně


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců aloštěpu ledvin nebo jater.
Léčba rejekce aloštěpu u dospělých pacientů při rezistenci na léčbu jinými imunosupresivními
léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba takrolimem vyžaduje
pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý
přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s
imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým,
tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět
pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Dávkování

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou doporučeny pouze jako návod. V
počátečním pooperačním období se takrolimus běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Dávkování léčivého přípravku Envarsus musí být založeno primárně na individuálním klinickém
zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot pod „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.

Protože clearance takrolimu je nízká, může po úpravě dávkovacího režimu trvat několik dní, než bude
dosaženo ustáleného stavu.

Aby se zabránilo odloučení transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a
nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

V období po transplantaci se dávky přípravku Envarsus obvykle snižují. Změny ve stavu pacienta po
transplantaci mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžádat si další úpravy dávkování.

Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve týž den. Následující den
se dávka nezdvojnásobuje.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Léčba přípravkem Envarsus má začít dávkou 0,17 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je
třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Profylaxe rejekce transplantátu jater
Léčba přípravkem Envarsus má začít dávkou 0,11-0,13 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno.
Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf nebo Advagraf na přípravek Envarsus – pacienti
s transplantovaným aloštěpem
Přípravek Envarsus nelze vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného existujícího léčivého
přípravku obsahujícího takrolimus Pacienti po transplantaci aloštěpu a užívající udržovací léčbu přípravkem Prograf dvakrát denně
převedeni na užívání přípravku Envarsus jednou denně, mají být převedeni za použití převodního
poměru celkových denních dávek 1:0,7 30 % nižší než dávka přípravku Prograf nebo Advagraf.

Při převádění stabilizovaných pacientů z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu dvakrát denněcelkových denních dávek 1:0,7 minimálními Envarsus je podobný jako u takrolimu s okamžitým uvolňováním.
Nebyly provedeny žádné studie převádění pacientů z přípravku Advagraf na přípravek Envarsus, údaje
získané na zdravých dobrovolnících však nasvědčují, že potřebný převodní poměr bude stejný jako při
převádění z přípravku Prograf na přípravek Envarsus.

Při přechodu z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu z přípravku Advagraf tobolky s prodlouženým uvolňováním na přípravek Envarsus je nutné
monitorovat minimální hladiny před přechodem a poté za dva týdny po přechodu. Úpravy dávkování
je nutno provádět tak, aby bylo zajištěno zachování podobné systémové expozice po přechodu. Je
třeba mít na paměti, že u černošských pacientů může být k dosažení cílových minimálních hladin
potřebná vyšší dávka.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapii takrolimem je možné zahájit po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po
zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit
podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby
cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi,
protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce aloštěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikoidy nebo krátkodobé podávání mono- nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky
toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků Envarsus snížit.

Léčba rejekce aloštěpu po transplantaci ledviny nebo jater
Při přechodu z jiných imunosupresiv na podávání takrolimu jednou denně je třeba zahájit léčbu
počáteční perorální dávkou doporučenou při transplantaci ledvin a jater pro profylaxi rejekce
transplantátu.

Sledování hladin léčivé látky

Dávkování má být především založeno na klinickém vyhodnocení rejekce a snášenlivosti, a to
u každého pacienta individuálně a za pomoci sledování minimálních hladin takrolimu v krvi.

Jako pomůcka při optimalizaci dávkování se používá několik druhů imunoanalýzy, sloužících ke
stanovení koncentrací takrolimu v krvi. Při srovnávání koncentrací publikovaných v literatuře s
individuálními hodnotami v klinické praxi je třeba postupovat opatrně a se znalostí použitých
analytických metod. V současné klinické praxi se hladiny v plné krvi sledují pomocí
imunoanalytických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu a systémovou expozicí
Envarsus je podobný.

V potransplantačním období mají být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení
minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Envarsus, tedy těsně
před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během
prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby.
Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z jiných přípravků
obsahujících takrolimus, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání
látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance,
může trvat několik dní, než se po úpravě dávky dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, pokud jsou
minimální hladiny takrolimu v krvi nižší než 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba
zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi bývají obecně minimální hladiny takrolimu v plné
krvi u pacientů po transplantaci ledvin v časném potransplantačním období v rozmezí 5-20 ng/ml a
během následné udržovací léčby 5-15 ng/ml.

Zvláštní populace

Starší pacienti V současné době neexistují žádné důkazy, že by starší pacienti potřebovali úpravu dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nezbytné snížení dávky, aby minimální hladiny
takrolimu v krvi zůstávaly v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že funkce ledvin nemá na farmakokinetiku takrolimu žádný vliv nutná žádná úprava dávky. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však doporučuje
pečlivé monitorování funkce ledvin výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moči
Rasa
Ve srovnání s kavkazskou rasou mohou být u černošských pacientů k dosažení podobných
minimálních hladin potřebné vyšší dávky takrolimu. U pacientů, kteří byli v klinických studiích
převáděni z přípravku Prograf podávaného dvakrát denně na přípravek Envarsus, byl použit převodní
poměr 1:0,85
Pohlaví
Neexistují žádné důkazy, že by pacienti mužského a ženského pohlaví potřebovali k dosažení
podobných minimálních hladin odlišné dávky.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Envarsus u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat denní perorální
dávku přípravku Envarsus jednou denně ráno.
Tablety se polykají celé spolu s tekutinou Envarsus se má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální Pacienty je třeba informovat, že vysoušedlo se nesmí polykat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné makrolidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití takrolimu byly pozorovány chyby v medikaci, včetně nezamýšleného, neúmyslného nebo
bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním
nebo s prodlouženým uvolňováním. Ty vedly k závažným nežádoucím účinkům, mimo jiné k rejekci
štěpu nebo jiným nežádoucím účinkům, které mohou být následkem nedostatečné nebo nadměrné
expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním
dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu smí být prováděny pouze pod pečlivým
dohledem lékaře specializovaného na transplantace
Dosud nejsou k dispozici klinické studie s dospělými pacienty léčenými přípravkem Envarsus
s prodlouženým uvolňováním pro rejekci aloštěpu rezistentní na léčbu jinými imunosupresivními
léčivými přípravky.

Pro přípravek Envarsus dosud nejsou k dispozici klinické údaje o použití v profylaxi rejekce
transplantátu srdce, plic, pankreatu nebo tenkého střeva u dospělých příjemců aloštěpu.

Během počátečního období po transplantaci musí být rutinně sledovány následující parametry: krevní
tlak, EKG, neurologický stav a stav zraku, glykemie nalačno, elektrolyty funkce jater a ledvin, hematologické parametry, hodnoty koagulace a stanovení proteinů krevní
plazmy. Jestliže se objeví známky klinicky významné změny, je třeba imunosupresivní režim příslušně
upravit.

Látky s potenciálem k interakcím

Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a
v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu v
plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu
Rostlinné přípravky

Při užívání takrolimu je třeba se vyhnout užívání bylinných přípravků z třezalky tečkované
v krvi i jeho terapeutického účinku
Jiné interakce

Je nutné vyhnout se současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a při podávání takrolimu
pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně
Je nutné zabránit vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
Určité kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají neurotoxické účinky, mohou
zvyšovat riziko těchto účinků
Vakcinace

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. Očkování během léčby takrolimem může
být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat.

Nefrotoxicita

Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin
může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou funkce ledvin
je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko nefrotoxicity se
může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání
nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity
zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je závažná zdravotní příhoda, která může vést k život ohrožujícímu nebo
těžkému stavu, je třeba při výskytu příznaků nebo známek, které pro ni svědčí, ihned zvážit
odpovídající léčbu.
Pokud dochází během léčby k významným změnám hladin takrolimu v důsledku epizody průjmu, je
doporučeno zvláštní sledování hladin takrolimu během těchto příhod.

Oční poruchy

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole.
V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi.

Trombotická mikroangiopatie hemolyticko-uremického syndromu
Diagnóza TMA včetně trombotické trombocytopenické purpury syndromu u pacientů s hemolytickou anemií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař má zvážit přerušení podávání takrolimu.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR everolimustrombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu
Srdeční poruchy

Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem pozorovány komorová hypertrofie nebo hypertrofie
septa popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytly se v případech, kdy
byly koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučené maximální hladiny. Mezi další
faktory, o nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko těchto klinických stavů, patří již dříve existující
onemocnění srdce, užívání kortikosteroidů, hypertenze, porucha funkce ledvin nebo jater, infekce,
retenci tekutin v těle a edém. Podobně vysoce rizikoví pacienti, kteří užívají významné dávky
imunosupresiv, musí být před transplantací a po transplantaci sledováni a poté po 9 až 12 měsícíchk rozvoji abnormalit, je nutné zvážit snížení dávky takrolimu nebo změnu léčby na jinou
imunosupresivní látku. Takrolimus může prodlužovat interval QT, v současné době však neexistují
žádné významné důkazy, že by způsoboval arytmii Torsades de pointes. U pacientů
s diagnostikovaným kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo podezřením na něj je
nutné postupovat opatrně.

Lymfoproliferativní poruchy a malignity

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch souvisejících
s infekcí virem Epstein-Barrové imunosupresivy, jako jsou antilymfocytární protilátky lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV. U pacientů negativních na antigen virové
kapsidy EBV poruch. Proto je třeba u této skupiny pacientů před zahájením léčby přípravkem Envarsus ověřit
sérologii EBV-VCA. Během léčby se doporučuje pečlivé sledování pomocí metody EBV-PCR
známkou lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresivních látek je riziko vzniku sekundární rakoviny
neznámé
Stejně jako je tomu u jiných imunosupresivních látek, vzhledem k možnému riziku maligních kožních
změn je nutné omezovat expozici slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranného oděvu a
používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce včetně oportunních infekcí

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Envarsus, mají zvýšené riziko infekcí včetně
oportunních infekcí nefropatie spojená s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie s infekcí JC virem. Pacienti jsou rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou
hepatitidou přejít do chronické formymohou vést k vážným nebo dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu, která musí mít lékaři na
paměti při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo
ledvin nebo neurologickými symptomy. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.

Reverzibilní posteriorní encefalopatický syndrom
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického
syndromu bolesti hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést
radiologické vyšetření doporučuje se adekvátní léčba krevního tlaku a výskytu epileptických záchvatů a okamžité vysazení
systémově podávaného takrolimu. Většina pacientů se po zavedení příslušných opatření úplně zotaví.

Čistá aplazie červené řady

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady pacienti uváděli přítomnost rizikových faktorů pro PRCA, jako je například infekce parvovirem B19,
základní onemocnění nebo souběžné užívání léčivého přípravku spojovaného s PRCA.

Zvláštní populace

Zkušenosti s pacienty jiné než kavkazské rasy a pacienty se zvýšeným imunologickým rizikem retransplantace, průkaz panel reaktivních protilátek [panel reactive antibodies, PRA]U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nezbytné snížení dávky
Pomocné látky

Envarsus obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním cytochromem CYP3A4. Rovněž byl
prokázán gastrointestinální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevní stěně. Současné
užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že způsobují inhibici nebo
indukci CYP3A4, může mít vliv na metabolismus takrolimu a tím zvyšovat nebo snižovat hladiny
takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo rostlinných
přípravků ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit
podávání takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné pacienty pečlivě sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na tacrolimus

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervalu杲Cyklosporin Může zvýšit minimální
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky. 
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o鹥neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
nebo neurotoxické účinky.
Pokud je současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a jiné nežádoucí účinky
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
癯瑲歬inhibitory HIV proteáz proteáz 潭s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu

Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
DoSRUXþXMHVRXþDVQpPXVRXþDVQpinhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
䔀䭇⁺účinky. 
Středně silné nebo slabé
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera 
Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro满浥瑡扲潭摡灳潮Ⱐ浩搀Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervalu
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
Může snížit minimální
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu
1-2 týdnů od ukončení léčby.

Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
6W
HGQ
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapine

Slabé induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
䵥捨慮dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cisaprid, cimetidin
a magnesium-aluminium-
hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky. 
唀摲鸀潶kortikosteroidů
Může snížit minimální
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
/pþEDantivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi.
Potenciál některých DAA
k inhibici &<3$Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
tento účinek potlačit nebo vést ke
zvýšení hladin takrolimu v krvi.
Kanabidiol kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie uremického syndromu
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; proto souběžné používání takrolimu s léčivými přípravky, o
nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může mít vliv metabolismus
takových léčivých přípravků.
Poločas cyklosporinu je při souběžném podávání takrolimu prodloužen. Navíc může docházet k
synergickým/aditivním nefrotoxickým účinkům. Z těchto důvodů se podávání kombinace
cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali
cyklosporin, je třeba postupovat opatrně Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.
Protože takrolimus může snižovat clearanci antikoncepčních přípravků obsahujících steroidy, což vede
ke zvýšeným expozicím hormonů, je třeba při rozhodování o antikoncepci postupovat s obzvláštní
opatrností.
Znalosti o interakcích mezi takrolimem a statiny jsou omezené. Klinické údaje naznačují, že
farmakokinetika statinů se souběžným podáváním takrolimu z velké míry nemění.
Údaje získané na zvířatech prokázaly, že takrolimus by případně mohl snižovat clearanci a
prodlužovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu.

Kyselina mykofenolová
U pacientů léčených souběžně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.

Jiné interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může
být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus prostupuje placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantátů orgánů neprokázaly žádné známky zvýšeného rizika nežádoucích účinků léčby
takrolimem na průběh a výsledek těhotenství ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky. Byly však hlášeny případy spontánního potratu.
Doposud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Léčbu takrolimem lze zvážit
u těhotných žen v případech, kdy není k dispozici žádná bezpečnější možnost a kdy předpokládaný
přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledovat
novorozence, zda nevykazuje možné nežádoucí účinky takrolimu přítomno riziko předčasného porodu přičemž však údaje prokázaly, že většina novorozenců měla normální porodní hmotnost odpovídající
gestačnímu věku– ta se však spontánně upraví. U potkanů a králíků takrolimus způsoboval embryofetální toxicitu při
dávkách, které byly toxické i pro matky
Kojení

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze
vyloučit škodlivé účinky na novorozence, ženy užívající přípravek Envarsus nesmí kojit.

Fertilita

U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu
spermií a jejich snížené pohyblivosti
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Envarsus má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Takrolimus může
způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zesílen, jestliže je
přípravek Envarsus podán spolu s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky takrolimu porucha funkce ledvin, hyperglykemický stav, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a
insomnie.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Pacienti užívající takrolimus jsou často zvýšeně ohroženi infekcemi mykotickými, protozoálnímik celkovým, tak k lokálním infekcím.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně takrolimu byly hlášeny případy infekce CMV, nefropatie
spojené s infekcí BK virem i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s infekcí JC virem.

Neoplazmata benigní, maligní a nespecifikovaná Pacienti na imunosupresivní léčbě jsou zvýšeně ohroženi vznikem maligních onemocnění.
V souvislosti s léčbou takrolimem byla hlášena benigní i maligní neoplasmata, včetně
lymphoproliferativních poruch spojených s EBV a kožních malignit.

Poruchy imunitního systému
U pacientů užívajících takrolimus byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce
Třída
orgánového
systému
Frekvence nežádoucích účinků

Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
 
 
一 
礠غميerytrocytů,
leukocytóza
koagulopatie,
pancytopenie,
neutropenie,
abnormální
výsledky
analýzy
koagulace a
krvácení,
trombotická
mikroangio-
patie
trombotická
trombocytope
nická purpura,
hypopro-
trombinemie
čistá aplazie
červené řady,
agranulocytó-
za,
hemolytická
anemie,
febrilní
neutropenie
Endokrinní
poruchy
hirsutismus
Poruchy
metabolismu a
výživy
diabetes
mellitus,
hyperglyke-
mické stavy,
hyperkale-
mie
anorexie,
metabolická
acidóza, jiné
abnormality
elektrolytů,
hyponatremie,
retence tekutin
v těle,
hyperurikemie,
hypomagnesemie,
hypokalemie,
hypokalcemie,
snížená chuť
k jídlu,
hypercholesterole-
mie,
hyperlipidemie,
hypertriacylglycero
lemie,
hypofosfatemie
dehydratace,
hypoglykemie,
hypoproteine-
mie,
hyperfosfate-
mie

Psychiatrické
poruchy
insomnie zmatenost a
dezorientace,
deprese, úzkostné
příznaky,
halucinace, duševní
poruchy, depresivní
nálada, poruchy a
abnormality nálady,
noční děs灳祣Třída
orgánového
systému
Frekvence nežádoucích účinků

Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
 
 
一 
扯瑲poruchy vědomí,
periferní
neuropatie, závratě,
parestezie a
dysestezie, poruchy
psaní
encefalopatie,
krvácení do
centrálního
nervového
systému a
cévní mozkové
příhody, kóma,
abnormality
řeči a jazyka,
paralýza a
paréza,
amnézie
hypertonie myastenie syndrom
posteriorní
reverzibilní
encefalopatie
Poruchy oka rozmazané vidění,
 
Srdeční poruchysrdeční,
tachykardie
srdeční
歯慲srdeční
zástava,
supraventri-
kulární
arytmie,
kardiomyo-
patie,
komorová
hypertrofie,
palpitace,
perikardiální
výpotek
Torsades de
pointes

Cévní poruchy hypertenze tromboembolické a
ischemické
příhody,
hypotenzní cévní
poruchy, krvácení,
periferní cévní
poruchy
hluboká žilní
trombóza
končetin, šok,
infarkt

Respirační, hrudní
灡搀祳灮潥Ⰰ⁰kongesce a záněty
nosní sliznice
UHVSLUDþQt
selhání,
poruchy
dýchacího
ústrojí, astma
syndrom
akutní
dechové tísně

Třída
orgánového
systému
Frekvence nežádoucích účinků

Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
 
 
一 
䜀průjem,
známky a příznaky,
zvracení, bolesti
trávicího ústrojí a
břicha, zánětlivá
onemocnění
trávicího ústrojí,
krvácení do
trávicího ústrojí,
gastrointestinální
ulcerace a
perforace, ascites,
stomatitida a
ulcerace, zácpa,
dyspeptické
známky a příznaky,
flatulence,
plynatost a
distenze břicha,
řídká stolice 
瀀瀀灡楬onemocnění,
porucha
vyprazdňo-
vání žaludku
pankreatická
pseudocysta,
subileus

Poruchy jater a
žlučových cest
poruchy žlučových
捥栀数慴栀捨鸀onemocnění
jater,
trombóza
jaterní tepny
jaterní selhání
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka, svědění,
慬搀syndromStevens-
-RKQVRQ
$Y
syndrom

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně 
zad, svalové křeče,
bolesti končetin
poruchy
NORXE
$
snížená
pohyblivost

Poruchy ledvin a
močových cest
porucha
funkce ledvin
selhání ledvin,
akutní selhání
ledvin, toxická
nefropatie, renální
tubulární nekróza,
abnormality moči,
oligurie, příznaky
v oblasti močového
měchýře a močové
trubice
hemolyticko-
uremický
syndrom,
anurie
nefropatie,
hemoragická
cystitida

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
dysmenorea a
krvácení
z dělohy 
Třída
orgánového
systému
Frekvence nežádoucích účinků

Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
 
 
一 
䌀reakce v místě
aplikace
febrilní poruchy,
bolest a diskomfort,
astenické stavy,
edém, poruchy
vnímání tělesné
teploty
onemocnění 
chřipce,
pocit
nervozity,
abnormální
pocity,
multiorgáno-
vé selhání,
pocit tlaku na
hrudníku,
špatná
snášenlivost
teploty
pád, vřed,
tíseň na
hrudníku,
žízeň
zmnožení
tukové tkáně

Vyšetření橡瑥testů
zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi,
zvýšená tělesná
hmotnost
zvýšená
amyláza,
abnormality
EKG,
abnormální
srdeční
frekvence a
pulz, snížená
tělesná
hmotnost,
zvýšená
laktátdehy-
drogenáza
v krvi
abnormální
echokardio-
gram

Poranění, otravy a
灲潣歯štěpu


Byly pozorovány chyby při medikaci, včetně nepromyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného
dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo
s prodlouženým uvolňováním. Bylo hlášeno několik souvisejících případů rejekce transplantátu.

V klinických studiích s pacienty po transplantaci ledviny užívajícími přípravek Envarsus byly
nejčastějšími nežádoucími účinky kreatinin, infekce močového ústrojí, hypertenze, infekce virem BK, porucha funkce ledvin, průjem,
toxicita po podání různých látek a toxická nefropatie, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se
vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Ve všech těchto případech
se mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním
takrolimu předpokládá, že s hodnoceným lékem kauzálně souvisejí.
V klinických studiích s pacienty po transplantaci jater užívajícími přípravek Envarsus byly mezi
nejčastějšími nežádoucími účinky hypertenze, selhání ledvin, zvýšený krevní kreatinin, závratě, hepatitida C, svalové spazmy,
dermatofytóza stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu.
Stejně jako u příjemců transplantátů ledvin, mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a
tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu skladbě předpokládaných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Ve spojení s takrolimem bylo hlášeno několik případů
náhodného předávkování. Mezi příznaky patřil třes, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka,
letargie a zvýšení hladin močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy.
Žádné specifické antidotum léčby takrolimem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba
zavést všeobecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Na základě vysoké molekulové hmotnosti takrolimu a jeho špatné rozpustnosti ve vodě a rozsáhlé
vazby na erytrocyty a plazmatické proteiny se předpokládá, že takrolimus nelze odstranit dialýzou.
V izolovaných případech pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byly při snižování
toxických koncentrací účinné hemofiltrace nebo diafiltrace. V případech intoxikace po perorálním
užití mohou pomoci výplach žaludku a/nebo použití adsorpčních přípravků uhlíJe však třeba mít na paměti, že s předávkováním přípravku Envarsus nejsou k dispozici žádné přímé
zkušenosti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku

Na molekulární úrovni jsou účinky takrolimu patrně zprostředkovány vazbou na cytosolický protein
vyvolá kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních drahách T-buněk a tím zabrání transkripci
určité skupiny genů pro cytokiny.

Farmakodynamické účinky

Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, které prokázalo svou účinnost v pokusech in vitro
i v pokusech in vivo.
Takrolimus inhibuje zejména vznik cytotoxických lymfocytů, které hlavně zodpovídají za rejekci
transplantátu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných
T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů receptoru pro interleukin-2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně

Transplantace ledviny
U 543 příjemců de novo transplantátu ledviny byly v randomizované, dvojitě zaslepené a dvojitě
matoucí studii srovnávány účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech
podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem pro IL-2 podle léčebných standardů.
Procento pacientů s jednou nebo více než jednou epizodou rejekce stanovenou na základě klinického
podezření a léčenou během studie trvající 360 dní bylo 13,8 % ve skupině užívající přípravek
Envarsus centrálně diagnostikované a biopsií prokázané akutní rejekce BPARa 13,5 % ve skupině užívající přípravek Prograf kompozitního cílového parametru, kterým byly úmrtí, ztráta štěpu, centrálně diagnostikovaná BPAR a
výpadek pacienta ze sledování, byla 18,3 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 19,6 % ve
skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami léčby došlo u 1,8 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 2,5 % pacientů užívajících přípravek
Prograf.

U 324 stabilizovaných příjemců transplantátu ledviny byly srovnávány účinnost a bezpečnost
přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mofetil-mykofenolátem
diagnostikované na místním pracovišti, během studie, která trvala 360 dní, byla 1,2 % ve skupině
užívající Envarsus 1:0,7 účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byly úmrtí, ztráta štěpu, BPAR
diagnostikovaná na místním pracovišti a výpadek pacienta ze sledování, byla 2,5 % jak ve skupině
užívající přípravek Envarsus, tak ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami
posuzovaná podle stejného kompozitního cílového parametru, avšak s centrálně diagnostikovanou
BPAR, byla 1,9 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 3,7 % ve skupině užívající přípravek
Prograf během léčby došlo u 1,2 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 0,6 % pacientů užívajících
přípravek Prograf.

Transplantace jater
Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost přípravku Envarsus a takrolimu ve formě tobolek
s okamžitým uvolňováním, v obou případech podávaných v kombinaci s kortikosteroidy, byly
porovnávány u 117 příjemců transplantátu jater, z nichž 88 bylo léčeno přípravkem Envarsus. Ve
studii de novo transplantátů jater bylo 29 subjektů léčeno přípravkem Envarsus. Míra četnosti epizod
akutní rejekce prokázané biopsií za 360denní období studie ve skupině užívající přípravek Envarsus a
skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním nebyla významně odlišná. Celková incidence
fatálních nežádoucích účinků vzniklých během léčby společně pro populaci transplantovaných
de novo a stabilizovanou populaci po transplantaci jater ve skupině užívající přípravek Envarsus a
skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním nebyla významně odlišná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jestliže byl léčivý přípravek Envarsus podáván po jídle, jeho biologická dostupnost po perorálním
podání byla snížena; pokud byl přípravek užit přímo po jídle s vysokým obsahem tuku, míra absorpce
byla snížena o 55 % a maximální koncentrace v plazmě byla snížena o 22 %. Proto se přípravek
Envarsus má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální.

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním traktu.
Dostupný takrolimus je obecně rychle absorbován. Takrolimus v přípravku Envarsus je v lékové
formě s prodlouženým uvolňováním, což vede k prodlouženému absorpčnímu profilu po perorálním
podání s průměrnou dobou do dosažení maximální koncentrace v krvi v ustáleném stavu.

Absorpce je proměnlivá a průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v
rozmezí 20-25 % s transplantovanou ledvinou je biologická dostupnost přípravku Envarsus po perorálním podání
přibližně o 40 % vyšší než po stejné dávce takrolimu v lékové formě s okamžitým uvolňováním

U přípravku Envarsus byly ve srovnání jak s lékovou formou s okamžitým uvolňováním s lékovou formou podávanou jednou denně maximálních a minimálních koncentrací fluktuací a procento rozdílu byly při podávání přípravku Envarsus tablety významně nižší.

U přípravku Envarsus existuje v ustáleném stavu silná korelace mezi AUC a minimálními hladinami
v plné krvi. Sledování minimálních hladin takrolimu v krvi je proto dobrým odhadem systémové
expozice.

Výsledky testu in vitro naznačují, že v souvislosti s požitím alkoholu nebude in vivo přítomno riziko
dávkového dumpingu.

Distribuce

Distribuci takrolimu po intravenózním podání u člověka lze popsat jako bifázickou.

V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k přibližnému distribučnímu
poměru koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus ve velké míře plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu, stanovený na základě
koncentrací v plazmě, je přibližně 1 300 litrů zprůměrované koncentrace v plné krvi je 47,6 litrů.

Biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, především prostřednictvím cytochromu
P450-3A4 metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla
in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná jako u takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze
slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z
neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické
aktivitě takrolimu.

Eliminace

Clearance takrolimu je nízká. U zdravých subjektů byla na základě koncentrací v krvi průměrná
celotělová clearance odhadována na 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledviny a
srdce byly zjištěny hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h hodnoty clearance pozorované po transplantacích zodpovídají faktory, které vedou ke zvýšení volné
frakce takrolimu, jako je například nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, nebo zvýšený
metabolismus indukovaný kortikosteroidy.
Takrolimus má dlouhý a proměnlivý poločas. Průměrný poločas v krvi u zdravých subjektů je
přibližně 30 hodin.
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity vyloučila
stolicí. Přibližně 2 % radioaktivity se vyloučilo močí. V moči a stolici bylo zjištěno méně než 1 %
nezměněného takrolimu, což naznačuje, že takrolimus je před exkrecí téměř úplně metabolizován;
hlavní cestou eliminace je tedy žluč.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity provedených na potkanech a paviánech byly hlavními postiženými orgány ledviny
a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků po
intravenózním podání takrolimu byly pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U potkanů a králíků byly pozorovány projevy embryofetální toxicity, které se omezovaly na dávky
způsobující významnou toxicitu i u matek. U potkanů byly při toxických dávkách poškozeny samičí
reprodukční funkce včetně porodu a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní hmotnosti, snížení
životaschopnosti a zpomalení růstu.
U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu
spermií a jejich snížené pohyblivosti.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Makrogol Poloxamer Magnesium-stearát
Kyselina vinná Butylhydroxytoluen Dimetikon
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

Po otevření vnitřního obalu z hliníkové fólie: 45 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry obsahující 10 tablet s prodlouženým uvolňováním. 3 blistry jsou společně zabaleny
ve vnitřním obalu z hliníkové fólie obsahující vysoušedlo.

Velikosti balení: 30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 43122 Parma
Itálie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/
Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/
Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. července Datum posledního prodloužení registrace: 6. června

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 43122 Parma
Itálie

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51-D-59320 Ennigerloh
Německo

Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 1010 Wien
Rakousko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v jednotlivých členských státech se držitel rozhodnutí o registraci dohodne s
příslušným kompetentním orgánem na obsahu a formě vzdělávacího programu. Držitel rozhodnutí o
registraci zajistí, aby při uvedení na trh všichni lékaři, kteří budou přípravek Envarsus předepisovat,
dostali edukační balíček.
Edukační balíček má obsahovat následující části:
• Souhrn údajů o přípravku a Příbalovou informaci pro pacienta
• Příručku pro zdravotnické pracovníky
• Kartu pacienta, kterou pacient obdrží spolu s léčivým přípravkem

Příručka pro zdravotnické pracovníky bude obsahovat následující klíčové informace:
- Schválené indikace.
- Nutnost předepisování a vydávání léčivého přípravku s opatrností vzhledem k lékové formě
- Upozornění na nutnost vyvarovat se náhodné záměny za jiný léčivý přípravek obsahující
takrolimus a na riziko poddávkování nebo předávkování při nedostatečném sledování.
- Klinická rizika poddávkování nebo předávkování.
- Nutnost sledování a supervize specialistou při převedení pacienta na jiný léčivý přípravek
obsahující takrolimus.
- Úloha karty pacienta, kdy informace uvedené na kartě zajistí, že pacient bude informován o
léčivém přípravku a obdrží doporučení o bezpečném a účinném podávání zejména s ohledem na
dávkování jednou denně a o důležitosti vyvarovat se záměny za jiné léčivé přípravky obsahující
takrolimus, kromě situací podle doporučení lékaře a pod dohledem lékaře.

Karta pacienta bude obsahovat následující klíčové informace:
- Název léčivého přípravku
- Informace o dávkování jednou denně
- Důležitosti vyvarovat se záměny za jiné léčivé přípravky obsahující takrolimus, kromě situací
podle doporučení lékaře a pod dohledem lékaře.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
90 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Itálie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Envarsus 0,75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. JINÉ

Jednou denně.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ OBAL Z HLINÍKOVÉ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 tablet


6. JINÉ

Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Jednou denně.

Chiesi


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
90 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Itálie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Envarsus 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. JINÉ

Jednou denně.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ OBAL Z HLINÍKOVÉ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 tablet


6. JINÉ

Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Jednou denně.

Chiesi


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
90 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Itálie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Envarsus 4 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. JINÉ

Jednou denně.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ OBAL Z HLINÍKOVÉ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
tacrolimusum
Perorální podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 tablet


6. JINÉ

Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření obalu z hliníkové fólie.
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Jednou denně.

Chiesi

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Envarsus a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Envarsus užívat
3. Jak se přípravek Envarsus užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Envarsus uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Envarsus a k čemu se používá


Přípravek Envarsus obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Po transplantaci
ledviny nebo jater se imunitní systém Vašeho těla bude snažit nový orgán odloučit.

Přípravek Envarsus se používá k řízení imunitní odpovědi Vašeho těla tak, aby Vaše tělo
transplantovaný orgán přijalo.

Přípravek Envarsus Vám také může být podáván, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce
nebo jiného orgánu, který Vám byl transplantován a pokud veškerá předchozí Vámi užívaná léčba
nebyla pro kontrolu Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Přípravek Envarsus se používá k léčbě dospělých.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Envarsus užívat

Neužívejte přípravek Envarsus
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýerythromycin, klarithromycin, josamycin
Upozornění a opatření
Přípravek Envarsus obsahuje léčivou látku takrolimus v lékové formě s prodlouženým uvolňováním.
Přípravek Envarsus se užívá jednou denně a nelze jej vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného
existujícího léčivého přípravku obsahujícího takrolimus uvolňováním
Dříve než užijete Envarsus, sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi:
- jestliže máte nebo jste v minulosti měl- jestliže máte průjem delší dobu než jeden den,
- jestliže užíváte některý z léků uvedený níže v odstavci „Další léčivé přípravky a přípravek
Envarsus“,
- jestliže máte změny v elektrické aktivitě srdce nazývané „prodloužení intervalu QT“.
- jestliže budete mít silné bolesti břicha spolu s dalšími příznaky, jako je zimnice, horečka, pocit
na zvracení nebo zvracení, nebo bez těchto příznaků,
- infekci, která způsobí potíže s ledvinami nebo nervové příznaky,
- bolest hlavy, poruchy duševního stavu, záchvaty a poruchy zraku
- slabost, změnu barvy kůže nebo očí, infekci, kašel, chudokrevnost nebo se Vám budou snadno
tvořit modřiny,
- pokud máte nebo jste mělmikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, pak
sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny červené tečkymoči, ztrátu zraku a epileptické záchvaty sirolimus nebo everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.

Vyhněte se užívání rostlinných přípravků, např. třezalky tečkované rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Envarsus. Pokud
jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek nebo
léčivo.

Váš lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Envarsus nebo se rozhodne, že léčbu
takrolimem ukončí.

Buďte v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Váš lékař Vám možná občas bude potřebovat provést
vyšetření krve, moči, srdce nebo zraku, aby mohl stanovit správnou dávku přípravku Envarsus.

Pokud užíváte přípravek Envarsus, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV záření, protože imunosupresiva mohou zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste vhodné ochranné
oblečení a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Děti a dospívající
Použití přípravku Envarsus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Envarsus
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalbylinných přípravků.

Nedoporučuje se užívat přípravek Envarsus současně s cyklosporinem k předcházení odloučení orgánu po transplantaci
Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého odborného transplantologa, sdělte mu, že
užíváte takrolimus. Pokud byste mělhladinu takrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.

Hladiny přípravku Envarsus v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny
jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním přípravku Envarsus, takže může být nezbytné
přerušení podávání, zvýšení nebo snížení dávky přípravku Envarsus.

U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by
mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým
systémem a poruchy srdečního rytmu Účinek na hladinu přípravku Envarsus v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného
léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Envarsus v krvi během
několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé
další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí
transplantovaného orgánu. Zejména máte upozornit svého lékaře, pokud užíváte nebo jste v nedávné
době užíval- léky k léčbě plísní a antibiotika, zejména takzvaná makrolidová antibiotika, používaná k léčbě
infekcí isavukonazol, mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin, klarithromycin, josamycin,
azithromycin, rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin- letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeného CMV - inhibitory HIV proteázy účinnost některých lékůtranskriptázy HIV - inhibitory HCV proteázy ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir- nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan
- kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo
odmítnutí transplantátu,
- léky k léčbě žaludečních vředů a kyselého refluxu cimetidin- antiemetika, používaná k léčbě pocitu na zvracení a zvracení - cisaprid nebo antacida hydroxid hlinitý používané k léčbě pálení žáhy,
- antikoncepční pilulky nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem, hormonální léčba
danazolem,
- léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo problémů se srdcem nikardipin, diltiazem a verapamil- antiarytmika - léky nazývané „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a triacylglycerolů,
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital, používané k léčbě epilepsie,
- metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, léky ze skupiny kortikosteroidů, používané k
léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému - nefazodon, užívaný k léčbě deprese
- rostlinné přípravky z třezalky tečkované Schisandra sphenanthera - kanabidiol
Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou
klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po
zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu
v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen zánětu a bolestigentamicinléčbě virových infekcí, např. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnets přípravkem Envarsus může zhoršit problémy s ledvinami nebo s nervovým systémem.

Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se takrolimus užívá se
sirolimem nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické
trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu
Pokud užíváte přípravek Envarsus, Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující
draslík nebo některá diuretika užívaná při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin
mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, nesteroidní antirevmatické léky užívané při horečce, zánětech a bolesti, antikoagulanty podávané
Pokud potřebujete podstoupit jakékoli očkování, informujte prosím svého lékaře předem.

Přípravek Envarsus s jídlem a pitím
Pokud užíváte přípravek Envarsus, nejezte grapefruity mohou ovlivnit jeho hladiny v krvi.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Proto pokud užíváte přípravek Envarsus, nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud po užití přípravku
Envarsus pociťujete ospalost, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky se vyskytují
častěji, pokud také pijete alkohol.

Přípravek Envarsus obsahuje laktosu.
Přípravek Envarsus obsahuje laktosu • Envarsus 0,75 mg tablety: 41,7 mg
• Envarsus 1 mg tablety: 41,7 mg
• Envarsus 4 mg tablety: 104 mg
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Envarsus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Tento přípravek Vám smí předepsat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po transplantacích.

Důležité informace
Při převzetí předepsaného léku v lékárně se vždy ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek
obsahující takrolimus, kromě případů, kdy Váš lékař specializovaný na transplantace rozhodl
o přechodu na jiný přípravek s takrolimem.
Tento přípravek se užívá jednou denně. Pokud přípravek vypadá jinak než obvykle nebo pokud se
změnily pokyny ohledně dávky, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte, že
máte správný přípravek.

Kolik přípravku Envarsus mám užívat
Počáteční dávku k prevenci odloučení transplantovaného orgánu stanoví Váš lékař výpočtem na
základě Vaší tělesné hmotnosti.

Počáteční denní dávky v období těsně po transplantaci obvykle bývají v rozmezí:
0,11–0,17 mg/kg tělesné hmotnosti/den
v závislosti na transplantovaném orgánu. Při léčbě odloučení mohou být užívány stejné dávky.

Užívaná dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, která další imunosupresiva
užíváte. Po zahájení léčby tímto přípravkem Vám lékař bude provádět častá vyšetření krve, aby mohl
stanovit správnou dávku přípravku. Později bude potřeba, aby Vám lékař pravidelně vyšetřoval krev a
podle vyšetření stanovil správnou dávku přípravku a čas od času ji upravil. Jakmile se Váš stav upraví,
lékař obvykle dávku přípravku Envarsus sníží.

Jak mám přípravek Envarsus užívat
Přípravek Envarsus se užívá ústy jednou denně, obvykle nalačno.

Užijte tablety ihned po vyjmutí z blistru. Tablety se polykají celé a zapíjí se sklenicí vody.
Nepolykejte vysoušedlo, které je přiloženo do vnitřního obalu z hliníkové fólie.

Jak dlouho mám tablety přípravku Envarsus užívat
Přípravek Envarsus budete muset užívat každý den, dokud budete potřebovat potlačení imunitního
systému, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Budete muset být v pravidelném
kontaktu se svým lékařem.

Jestliže jste užilPokud jste nedopatřením užilnebo pohotovost v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradiltýž den.

Jestliže jste přestalPřerušení léčby přípravkem Envarsus může zvýšit nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu.
Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Takrolimus potlačuje obranný mechanismus těla s infekcemi. Proto při užívání přípravku Envarsus můžete být náchylnější k infekcím. Některé mohou
být závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi, parazity a další
infekce.
Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:
- horečka, kašel, sucho v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
PMLPokud zpozorujete závažné účinky, okamžitě vyhledejte svého lékaře.
Mohou se vyskytnout závažné účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě
přípravkem Envarsus byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohlz následujících nežádoucích účinků:

Závažné časté nežádoucí účinky - Perforace v trávícím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené zimnicí,
horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
- Nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
- Rozmazané vidění.

Závažné méně časté nežádoucí účinky uremického syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči selhání ledvinnebo krvácení a příznaky infekce.

Závažné vzácné nežádoucí účinky - Trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních
cév a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé
červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,
zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí nebo žádné vylučování moči- Toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající
kůže, která může pokrýt velkou část těla.
- Slepota.

Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky - Stevensův-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné
onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí,
kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
- Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená s příznaky
jako bolest na hrudi bušení srdce a těžkosti s dýcháním.

Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa - Infekce při oslabení bolest v krku.
- Po léčbě přípravkem Envarsus byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek
imunosuprese.
- Byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady červených krvinekzvýšeného rozpadu doprovázené únavoupočtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcík těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na závažnosti
stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, zkrácený dech, závrať,
bolest hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
- Případy agranulocytózy horečkou a infekcí horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
- Alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla nebo dýcháním- Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady,
záchvaty a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako
syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů
léčených takrolimem.
- Optická neuropatie změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.

Při užívání přípravku Envarsus se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které
mohou být závažné:

Velmi časté nežádoucí účinky - Zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi.
- Potíže se spánkem.
- Třes, bolest hlavy.
- Zvýšený krevní tlak.
- Abnormální výsledky testů jaterních funkcí.
- Průjem, pocit na zvracení.
- Problémy s ledvinami.

Časté nežádoucí účinky - Snížení počtu krevních elementů počtu bílých krvinek, změny v červeném krevním obraze - Snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek tekutin v těle,
zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, ztráta chuti k jídlu,
zvýšená kyselost krve, jiné změny obsahu solí v krvi - Příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční děsy, halucinace,
duševní poruchy.
- Záchvaty, poruchy vědomí, brnění a necitlivost poruchy schopnosti psaní, poruchy nervového systému.
- Zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy.
- Ušní šelest.
- Snížený průtok krve srdečními cévami, zrychlená srdeční činnost.
- Krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak.
- Dušnost, změny tkáně v plicích, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky
podobné chřipce.
- Záněty nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo
vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolest břicha, špatné trávení, zácpa,
plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy.
- Poruchy žlučovodů, zežloutnutí kůže způsobené problémy s játry, poškození jaterní tkáně a
zánět jater.
- Svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení.
- Bolest kloubů, končetin nebo zad, svalové křeče.
- Nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení.
- Celková slabost, horečka, hromadění tekutin v těle, bolest a nepříjemné pocity, zvýšení enzymu
alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, poruchy vnímání teploty.

Méně časté nežádoucí účinky - Změny srážlivosti krve, pokles počtu všech druhů krevních elementů - Dehydratace.
- Psychotické chování, jako jsou bludy, halucinace a zmatenost.
- Snížení bílkovin nebo cukru v krvi, zvýšení fosfátů v krvi.
- Kóma, krvácení do mozku, cévní mozková příhoda, ochrnutí, mozkové poruchy, abnormality
řeči a používání jazyka, problémy s pamětí.
- Zákal čočky, částečná či úplná ztráta sluchu.
- Nepravidelná srdeční akce, zástava srdce, snížený srdeční výkon, poruchy srdečního svalu,
zbytnění srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG, abnormality srdeční frekvence a
pulzu.
- Krevní sraženina v žíle končetiny, šok.
- Potíže s dýcháním, poruchy dýchacího ústrojí, astma.
- Akutní nebo chronický zánět slinivky břišní, zánět výstelky vnitřní stěny dutiny břišní,
neprůchodnost střeva, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu
do krku, opožděné vyprazdňování žaludku.
- Zánět kůže, pocit pálení při oslunění.
- Poruchy kloubů.
- Neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení.
- Selhání několika orgánů, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit
tlaku na hrudníku, pocit roztřesenosti nebo abnormální pocity, zvýšená hladina enzymu
laktát‑dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.

Vzácné nežádoucí účinky - Drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin.
- Zvýšená ztuhlost svalů.
- Hluchota.
- Nahromadění tekutiny kolem srdce.
- Akutní zástava dechu.
- Tvorba cyst ve slinivce břišní, stav předcházející ucpání střev.
- Problémy s průtokem krve játry.
- Vážné onemocnění s výskytem puchýřů na kůži, v ústech, očích a pohlavních orgánech.
- Zvýšené ochlupení.
- Žízeň, pád, pocit sevření hrudníku, snížená pohyblivost, vřed.

Velmi vzácné nežádoucí účinky - Svalová slabost.
- Poruchy sluchu.
- Abnormální nález při zobrazovacích vyšetřeních srdce.
- Selhání jater.
- Bolestivé močení s výskytem krve v moči.
- Zmnožení tukové tkáně.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Envarsus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a vnitřním
obalu za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C
Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření vnitřního obalu
z hliníkové fólie.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Envarsus obsahuje
- Léčivou látkou je tacrolimusum.

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg monohydrátu
Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg monohydrátu
Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg monohydrátu
- Dalšími složkami jsou hypromelosa, monohydrát laktosy, makrogol 6000, poloxamer 188,
magnesium-stearát, kyselina vinná
Jak přípravek Envarsus vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé
nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně.
Přípravek Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé
nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně
Přípravek Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé
nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

Envarsus se dodává v blistrech z PVC/Al obsahujících 10 tablet. 3 blistry jsou společně zabaleny
ve vnitřním ochranném obalu z hliníkové fólie spolu s vysoušedlem. K dispozici jsou balení obsahující
30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Itálie

Výrobce
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straβe 51 - 59320 Ennigerloh
Německo
nebo
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 43122 Parma
Itálie
nebo
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 1010 Wien
Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: +32 Lietuva
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: +43 1
България
Chiesi Bulgaria EOOD
Teл.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: +32 Česká republika 
䌀桩吀 
Magyarország
Chiesi Hungary Kft.
Tel.: +36-1-429
Danmark
Chiesi Pharma AB
Tlf: +46 8 753 35
Malta
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +39 0521
Deutschland
Chiesi GmbH
Tel: +49 40 89724-
Nederland
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: +31 0 88
Eesti
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: +43 1
Norge
Chiesi Pharma AB
Tlf: +46 8 753 35
Ελλάδα 
䌀栀Τηλ: +30 210
Österreich
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: +43 1
España
Chiesi España, S.A.U.
Tel: +34 93 494
Polska
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel.: +48 22 620
France
Chiesi S.A.S
Tél: +33 1
Portugal
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +39 0521 Hrvatska
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: +43 1
România
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: +40
Ireland
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +39 0521
Slovenija
CHIESI SLOVENIJA, d.o.o.
Tel: +386-1-43 00
Ísland
Chiesi Pharma AB
Sími: +46 8 753 35
Slovenská republika
Chiesi Slovakia s.r.o.
Tel: +421
Italia
Chiesi Italia S.p.A.
Tel: +39 0521 Suomi/Finland
Chiesi Pharma AB
Puh/Tel: +46 8 753 35
Κύπρος
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Τηλ: +39 0521
Sverige
Chiesi Pharma AB
Tel: +46 8 753 35
Latvija
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: +43 1
United Kingdom Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +39 0521

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.