Efavirenz teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy. ATC kód: J05AG
Mechanizmus účinku

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy
Elektrofyziologie srdce

Vliv efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, léčivou látkou a placebem kontrolované
zkřížené studii QT intervalu, hodnotící 3 způsoby léčby ve fixním, jednosekvenčním podání ve třech
obdobích u 58 zdravých subjektů obohacených o polymorfismus CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax
efavirenzu u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání dávky 600 mg denně po dobu 14 dní
byla 2,25násobkem průměrné hodnoty Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl
pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením QTc intervalu. Na základě
vztahu koncentrace - QTc byla u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky mg po dobu 14 dní průměrná hodnota prodloužení QTc 8,7 ms a její horní hranice 90% intervalu
spolehlivosti byla 11,3 ms
Antivirová aktivita

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90 – 95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu
nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od
0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích
48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná
jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k
nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v
pozici 100 18-33násobná rezistenceHIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo k
významnému opětovnému zvýšení kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována u 90 %
pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. Byly
pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně často, a
často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči efavirenzu
nezávisela na ostatních antivirových přípravcích použitých v kombinaci s efavirenzem.

Zkřížená rezistence
Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že
náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných
virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich
zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči
efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly
zjištěny známky selhání léčby NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu,
vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů s
rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na
efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká.
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým
vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV,
tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm3, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo
NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem
jsou omezené.

Dvě kontrolované studie přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené
počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již
dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve
léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně; dávka indinaviru byla
1000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez
efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly
použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin.

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo
efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 pacientů, u nichž se
požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm3 a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA činila
60250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených po dobu
minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 2. V analýze počtů respondérů neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non-completer = failure, NC = F]pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí naměřená
hodnota HIV-RNA, jejíž hodnotě buď předcházela, nebo po níž následovala hodnota nad hranicí
kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV-RNA vyšší než nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studii Léčebný
protokol d
n Procenta pacientů reagujících na léčbu 
⠀乃‽⁆䡉Průměrná změna vůči výchozí
hodnotě počtu buněk CD4/mm< 400 kopií/ml
< 50 kopií/ml
48 týdnů䕆㘲⠵㔀⠀䔀䘀嘠⬠Léčebný
protokol d
n Procenta pacientů reagujících na léčbu 
⠀乃‽⁆䡉Průměrná změna vůči výchozí
hodnotě počtu buněk CD4/mm< 400 kopií/ml
< 50 kopií/ml
48 týdnů⠴⠳㐰⠳㐀⠀ᄁⰀ㌩ 
b C.I. c S.E.M. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 196 pacientů s EFV + ZDV+ 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TCodpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml a v
průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě.

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 3. Do studie ACTG 364 bylo
zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo
zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli
pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců s
odpovědí na léčbu byly nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a Podíl pacientůHIV RNA v plazmě 
Průměrná změna výchozí
hodnoty počtu buněk CD㐀 
Číslo studie士
Léčebné režimy䌮䤮─䌮䤮buněk一浭却48 týdnů 
䔀䘀嘠⬠乆嘠⬠
乒吀㘵䔀䘀嘠⬠乒吀乆嘠⬠乒吀却䔀䘀嘠⬠乒吀b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor
reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I. d S.E.M. ---, neprovedeno.

Pediatrická populace

Studie AI266922 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost,
snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a
emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým dříve byly nebo nebyly podávány antiretrovirové
přípravky. Přípravkem efavirenz bylo léčeno 37 pacientů ve věku 3 měsíce až 6 let Ve výchozím stavu byl medián HIV-1 RNA v plazmě 5,88 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+
byl 1144 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 25 %. Medián doby léčby v rámci studie činil
132 týdnů; 27% pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace podle léčebného
záměru < 400 kopií/ml a 46 % stavu do 48. týdne činil 215 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 6 %.
Studie PACTG 1021 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost,
snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a
emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým nebyly dříve podávány antiretrovirové přípravky.
Přípravek efavirenz byl podáván 43 pacientům ve věku 3 měsíce až 21 let výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,8 log10 kopií/ml, medián počtu buněk
CD4+ byl 367 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 18 %. Medián doby léčby v rámci studie činil
181 týdnů; 16 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve
48. týdnu celkem 77 % < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne léčby činil
238 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 13 %.
Studie PACTG 382 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost,
snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s nelfinavirem a
NRTI pediatrickým pacientům, kterým nebyly nikdy podávány antiretrovirové přípravky, ale byli
léčeni NRTI. Přípravkem efavirenz byli léčeni 102 pacienti ve věku 3 měsíce až 16 let 5,7 letstavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,57 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl
755 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 30 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 118 týdnů;
25 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem
57 % nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 128 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu
CD4+ činil 5 %.