Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Ke zjištění farmakokinetiky kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly použity
samostatné lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, podávané jednotlivým
pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné
potahované tablety přípravku efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednoupotahovanou
tabletou s 600 mg efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou s 200 mg emtricitabinu plus jednou
potahovanou tabletou s 245 mg tenofovir-disoproxilu fumarátu
Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-
Efavirenz:
Emtricitabin
Tenofovir-disoproxil
Parametry Test Reference GMRo interval
spolehlivostiTest Reference GMR interval
spolehlivostiTest Reference GMR spolehlivostiCmax
98,105,76㘀 
88,93,94325,352,⠀㤱Ⰰ㐀㘠
AUC0–poslední
125 23,132⠀95,101,23㄰㄰97,⠀㤴Ⰰ㤰;
101,16,㄀99,29 108,32AUCinf
146 74,95,102,5510 㐀ⰹ 
⠀ᄃⰀ㤩 
㤷Ⰰ101,16ⰰ 
⠀100,45 108,23T½
180,182, 14,14, 18,17,
Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno.
Reference: jednorázové podání tablety s 600 mg efavirenzu, tobolky s 200 mg s emtricitabinu a tablety s 300 mg tenofovir-
disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty GMR: geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce

U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin a
ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně
byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu
Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny
po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla
maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 0,09 ± 0,07 μg/ml
Po perorálním podání jedorázové dávky 245 mg tenofovir disoproxilu pacientům infikovaným HIV-nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC S.D.tenofoviru z tenofovir disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.

Účinek jídla

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu
s jídlem.

Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměr AUC a Cmax efavirenzu o
28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání tenofovir
disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrAUC tenofoviru o 43,6 % a
v kombinaci s lehkým jídlem 40,5 % a Cmax o 16 % a 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice
emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno,
protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků
podání přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s
užitím jednotlivé složky tenofovir disoproxilu s jídlem
Distribuce v organismu

Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě Vazba in vitro emtricitabinu na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích v
rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně
1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr
koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve
spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu koncentrace
tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru přibližně
800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace

Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je
principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxilované metabolity s následnou glukuronidací
těchto hydroxilovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie
in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus
efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz
neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než
jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T
izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou
frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního
metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných
dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší
rozsah kumulace, než se předpokládalo UGT1A1. Expozice raltegraviru tabulka 1protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány spolu s
efavirenzem in vivo. Výsledný efekt společného podávání není jasný.

Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů tvoří 2’-O-glukuronid tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin ani tenofovir neinhiboval in vitro
metabolismus léčivých přípravků zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející
se na biotransformaci léčivých přípravků. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-
difosfoglukuronylovou transferázu, enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace z organismu

Efavirenz má relativně dlouhý poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce z bioekvivalenční studie popsané výšeradioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v
moči jako nezměněný efavirenz.

Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně
vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči clearance emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně
vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru byla
průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což přesahuje
míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace
tenofoviru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk
Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších
pacientů
Pohlaví
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I
když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz
hůře snášely.

Etnický původ
I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice
efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly provedeny u
kojenců a dětí mladších18 let
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených
lékových forem nebo jako fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla
studována u pacientů infikovaných HIV s poruchami funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků
obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance
kreatininu při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha při clearance kreatininu = 30 až
49 ml/min a těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 10 až 29 ml/min
Průměrná ledvin na 20 μg•hod/ml 34 μg•hod/ml
Průměrná funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml těžkou a 15,985 ng•hod/ml
U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu expozice léku mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml
Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než % dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici
efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu,
kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou
Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombbinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u
pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin. Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou poruchou funkce jater
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou
poruchou funkce jater mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný
významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou třída Amá středně těžká až těžká porucha funkce jater farmakokinetiku efavirenzu.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm
nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV
podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika tenofoviru se u
osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob není třeba žádná
úprava dávky tenofovir disoproxilu.