Duodopa Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Duodopa je podávaná zavedenou sondou přímo do dvanáctníku nebo jejuna. Levodopa se rychle
a efektivně vstřebává ze střeva prostřednictvím transportního systému pro aminokyseliny, který má
vysokou účinnost. Absolutní biologická dostupnost levodopy po perorálním podání
levodopy/karbidopy ve formě tablet s okamžitým uvolňováním je 84–99 %. Farmakokinetická analýza
provedená napříč celou populací pacientů ve studii naznačuje, že biologická dostupnost levodopy
u přípravku Duodopa je srovnatelná s perorálně podanou levodopou/karbidopou (v tabletách o síle
100/25 mg).

Ve fázi I klinické studie bylo po intrajejunálním podání přípravku Duodopa dosaženo terapeutických
plazmatických hladin levodopy velmi rychle a v průběhu celého podání infuze byly hladiny levodopy
konzistentní. Po ukončení infuze hladiny levodopy rychle poklesly (Graf 1). Individuální variabilita
plazmatických hladin levodopy byla u jednotlivých subjektů v období od 2 do 16 hodin po zahájení
infuze nízká (13 %).

Graf 1. Plazmatické koncentrace (průměr ± standardní odchylka) versus časový profil levodopy
při podání 16hodinové infuze přípravku Duodopa



U dvojitě zaslepené studie fáze 3 s aktivními kontrolami byla individuální variabilita v plazmatických
koncentracích levodopy u jednotlivých subjektů nižší u pacientů léčených přípravkem Duodopa
(21 %), než u pacientů léčených perorálně podanou levodopou/karbidopou v dávce 100/25 mg ve
formě potahovaných tablet (67 %).

Distribuce
Levodopa se podává spolu s karbidopou, inhibitorem dekarboxylázy, což zvyšuje biologickou
dostupnost a snižuje clearance levodopy. Je-li levodopa podávaná spolu s inhibitorem dekarboxylázy,
je její clearance 0,3 l/hod/kg a distribuční objem 0,9–1,6 l/kg. Poměr rozdělení levodopy mezi
erytrocyty a plazmou je přibližně 1. Vazba levodopy na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná (okolo
10–30 %). Levodopa je transportována do mozku mechanismem nosičů velkých neutrálních
aminokyselin.

Přibližně 36 % karbidopy se váže na plazmatické bílkoviny. Karbidopa neprochází
hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace a eliminace
Pokud je podána společně s karbidopou, je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny.
Levodopa je úplně metabolizována a vytvořené metabolity jsou vyloučeny převážně močí. Jsou známy
čtyři metabolické cesty, avšak převážně je levodopa vylučována metabolizací prostřednictvím
dekarboxylázy aromatických aminokyselin (AAAD) a enzymy katechol-O-metyltransferázy (COMT).
Jiné cesty metabolismu jsou transaminací a oxidací. Dekarboxylace levodopy na domamin
prostřednictvím AAAD je hlavní enzymatická cesta, pokud není současně s ní užíván i inhibitor tohoto
enzymu. Je-li levodopa podaná s karbidopou, je dekarboxyláza inhibovaná, takže dominantní
metabolickou cestou se stává metabolismus prostřednictvím katechol-O-methyltransferázy (COMT).
Při O-metylaci levodopy účinkem COMT vzniká 3-O-metyldopa.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity (α-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina). Tyto 2 metabolity jsou primárně
vylučovány močí v nezměněné formě nebo jako glukuronidované konjugáty. 30 % celkové exkrece do
moči tvoří samotná karbidopa v nezměněné formě. Eliminační poločas karbidopy je přibližně hodiny.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Snížené výkyvy koncentrace levodopy v plasmě snižují výkyvy v léčebné odpovědi. Potřebná dávka
levodopy u pokročilé Parkinsonovy nemoci podstatně kolísá. Je důležité, aby dávka byla individuálně
upravována podle klinické odpovědi. Rozvoj tolerance v průběhu času nebyl u přípravku Duodopa
pozorován.