Duodopa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, levodopa a inhibitory dekarboxylázy
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Duodopa je kombinací levodopy s karbidopou (poměr 4:1) ve formě gelu pro kontinuální intestinální
infuzi u pokročilé Parkinsonovy nemoci s těžkými výkyvy motoriky a hyper-/dyskinezí. Levodopa je
metabolický prekursor dopaminu, který po dekarboxylaci na dopamin v mozku zmírňuje příznaky
Parkinsonovy nemoci. Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou, inhibuje
extracerebrální dekarboxylaci levodopy. To znamená, že pro transport do mozku a transformaci na
dopamin je k dispozici větší množství levodopy. Bez současného podání karbidopy by bylo k dosažení
žádaného účinku potřeba mnohem většího množství levodopy. Intestinální infuze individuálně
upravených dávek přípravku Duodopa udržuje plazmatické koncentrace levodopy na stabilních
hladinách v rámci individuálních terapeutických rozmezí.

Farmakodynamické účinky
Intestinální léčba přípravkem Duodopa redukuje výkyvy motoriky a snižuje dobu „Off“ periody
u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří se mnoho let léčili kombinací levodopy
s inhibitorem dekarboxylázy v tabletách. Snížení výkyvů motoriky a hyper-/dyskineze je způsobeno
nižší variabilitou plazmatických koncentrací v porovnání s podáváním perorální karbidopy/levodopy,
což umožňuje léčbu v úzkém terapeutickém rozmezí. Léčebné účinky na výkyvy motoriky a hyper-
/dyskinezi jsou často dosaženy během prvního dne léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Duodopa byla potvrzena ve dvou paralelně probíhajících identicky designovaných
12týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, double-dummy studiích fáze se skupinou aktivních kontrol, které byly zaměřeny na účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku
Duodopa v porovnání s podáváním levodopy/karbidopy v dávce 100/25 mg ve formě tablet. Studie
byly prováděny na pacientech s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří odpovídali na léčbu
levodopou a kteří, i přes optimalizovanou léčbu perorálně podávanou levodopou/karbidopou a jinými
dostupnými antiparkinsoniky, trpěli persistujícími výkyvy motoriky a celkem zahrnovaly 71 pacientů.
Výsledky těchto dvou studií byly shrnuty a byla vypracována jedna výsledná analýza.

Primární cíl účinnosti přípravku, definovaný jako změna standardizované „Off“ periody (od výchozího
stavu po cíl), který vychází z hodnocení v „Deníku parkinsonika“ (Parkinson's Disease Diary©),
a využívá posledního provedeného pozorování, prokázal, že statisticky významný průměrný rozdíl
určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS), hovoří ve prospěch skupiny léčené přípravkem
Duodopa (Tabulka 3).

Výsledky primárního cíle studie byly podpořeny analýzou opakovaných měření smíšených modelů
(Mixed Model Repeated Measure (MMRM)), která zkoumala změnu proti výchozímu stavu na každé
studijní návštěvě, jenž od zahájení studie proběhla. Tato analýza „Off“ periody prokázala v týdnu statisticky významné větší zlepšení ve skupině pacientů léčených přípravkem Duodopa v porovnání se
skupinou léčenou perorálně podávanou kombinací levodopy s karbidopou, a toto zlepšení se ukázalo
být statisticky významné i v týdnech 8, 10 a 12.

Tato změna „Off“ periody byla spojena se statisticky významným průměrným rozdílem určeným
metodou LS v Parkinson's Disease Diary© v porovnání s výchozím stavem průměrných denních
normovaných „On“ period bez obtěžujících dyskinezí u skupiny pacientů léčených přípravkem
Duodopa a skupiny aktivních kontrol. Výchozí hodnoty byly shromážděny tři dny před randomizací
a po uplynutí 28 dní standardizace perorální léčby.
Tabulka 3. Změna od výchozí hodnoty do dosažení cíle studie v periodách „Off“ a „On“ bez
obtěžujících dyskinezí

Terapeutická skupina

N

Průměrná
výchozí
hodnota (SD)
(hodiny)
Cíl studie
(SD)
(hodiny)
Průměrná
(SE) změna
LS
(hodiny)
Průměrný
(SE) rozdíl
LS
(hodiny)
Hodnota P

Primární měření
„Off“ perioda
Aktivní kontrolya 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) –2,14 (0,66)

Duodopa 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) –4,04 (0,65) –1,91 (0,57) 0,Sekundární měření
„On“ perioda bez
obtěžujících dyskinezí
Aktivní kontroly 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76)

Duodopa 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,SD = standardní odchylka (standard deviation); SE = standardní chyba (standard error)
a. Aktivní kontroly, léčení perorálně podávanou levodopou/karbidopou, 100/25 mg tablety

Analýzy dalších sekundárních, na účinnost zaměřených cílů, provedené stupňovitou testovací
procedurou, prokázaly statisticky významné výsledky u přípravku Duodopa ve srovnání s perorálně
podávanou levodopou/karbidopou v závěrečném shrnutí Dotazníku parkinsonika (Parkinson's Disease
Questionnaire, (PDQ-39) Summary Index [index týkající se kvality života u Parkinsonovy choroby]),
v hodnocení celkového klinického vlivu (Clinical Global Impresssion (CGI-I)), jakož i v unifikované
hodnotící stupnici Parkinsonovy choroby (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS),
konkrétně v části II (aktivity běžného dne). Závěrečné shrnutí dotazníku PDQ-39 prokázalo snížení
o 10,9 bodu v týdnu 12 oproti výchozímu stavu. Další sekundární cíle, tedy UPDRS v části III skóre,
EQ-5D závěrečné shrnutí a ZBI celkové skóre, statistické významnosti na podkladě stupňovité
testovací procedury nedosáhly.

Otevřená jednoramenná multicentrická studie fáze 3 byla zaměřená na hodnocení dlouhodobé
bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa, podávaného po dobu delší než 12 měsíců u celkem
354 pacientů. Cílovou skupinou pacientů byli pacienti s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří
i přes optimalizovanou léčbu dostupnými antiparkinsoniky trpěli výkyvy motoriky a vykazovali
odpověď na léčbu levodopou. Průměrná denní normovaná „Off“ perioda se snížila o 4,44 hodiny
oproti výchozímu stavu až do cíle léčby (6,77 hodin ve výchozím stavu a 2,32 hodiny v cíli léčby)
s odpovídajícím 4,8hodinovým zvýšením v „On“ periodě bez dyskinezí.

Byla provedena otevřená randomizovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila účinek
přípravku Duodopa na dyskineze ve srovnání s optimalizovanou medikamentózní léčbou (optimized
medical treatment, OMT) po dobu 12 týdnů u 61 pacientů. Cílovou skupinou byli pacienti reagující na
léčbu levodopou s pokročilou Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi nedostatečně
kontrolovanými OMT a s výchozím celkovým skóre ≥ 30 na škále hodnotící dyskineze související
s Parkinsonovou nemocí UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale). Změna od výchozího stavu do
týdne 12 v celkovém skóre UDysRS (primární cílový parametr účinnosti) prokázala statisticky
významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (-15,05; p < 0,0001)
ve prospěch skupiny léčené přípravkem Duodopa ve srovnání se skupinou OMT. Analýza
sekundárních cílových parametrů účinnosti pomocí pevně stanovené posloupnosti testování (fixed
sequence testing procedure) prokázala statisticky významné výsledky ve prospěch přípravku Duodopa
ve srovnání s OMT při hodnocení „On“ periody bez obtěžujících dyskinezí podle Deníku
parkinsonika, v závěrečném shrnutí Dotazníku kvality života u Parkinsonovy nemoci PDQ-(Parkinson's Disease Questionnaire-8), ve skóre celkového klinického dojmu CGI-C (Clinical Global
Impresssion Change), skóre na stupnici UPDRS pro hodnocení a diagnostiku Parkinsonovy nemoci,
část II (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS Part II) a při hodnocení „Off“ periody
podle Deníku parkinsonika. Skóre UPDRS v části III nesplňovalo statistickou významnost.

Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Duodopa u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena a jeho užití u pacientů ve
věku do 18 let se nedoporučuje.