Dovprela Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykobakteriální přípravky, antituberkulotika, ATC kód: dosud
nepřidělen.

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že mechanismus účinku pretomanidu zahrnuje za aerobních podmínek inhibici
syntézy lipidů buněčné stěny a za anaerobních podmínek tvorbu reaktivních dusíkových radikálů.
Aktivace redukcí pretomanidu mykobakteriální deazaflavin aktivitu nutná jak za aerobních, tak za anaerobních podmínek níže
Rezistence

Aktivace pretomanidu, ke které dochází v bakteriální stěně, je závislá na enzymech kódovaných geny: na kofaktoru F420-dependentní nitroreduktázy zvaném Ddn; na glukózo-6-fosfát dehydrogenáze
zvané Fgd1; a na enzymech biosyntetické dráhy F420 tyto enzymy vitro.
Ne všechny izoláty se zvýšenou minimální inhibiční koncentrací což ukazuje na existenci alespoň jednoho dalšího mechanismu vzniku rezistence.
Pretomanid nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným v současnosti používaným antituberkulotikem
vyjma delamanidu, u něhož byla zkřížená rezistence prokázána in vitro. Příčinou je zřejmě aktivace
pretomanidu i delamanidu ve stejné dráze, viz výše. V klinických hodnoceních, jejichž zadavatelem
byla TB Alliance, byl dosud pozorován pouze jeden případ získané rezistence na pretomanid.

Breakpoint při vyšetření citlivosti

Na základě omezených dostupných údajů se při vyšetření s použitím systému MGIT předběžně
považuje za kritickou koncentrace pretomanidu 1 μg/ml. Více než 99 % posuzovaných klinických
izolátů vykazovalo hodnotu MIC ve výši 1 μg/ml nebo nižší. A naopak, všechny izoláty
Mycobacterium tuberculosis se známým mechanismem vzniku rezistence na pretomanid měly hodnoty
MIC vyšší, než je tato koncentrace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pretomanid byl posuzován v multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení u pacientů s plicní
tuberkulózou typu XDR, MDR s nesnášenlivostí léčby nebo MDR neodpovídající na léčbu. Pacienti
byli léčeni indikovaným režimem pretomanid-bedaquiline-linezolid po dobu 6 měsíců prodloužení na 9 měsíců600 mg dvakrát denně, nebo 1200 mg jednou denně. V průběhu klinického hodnocení bylo léčeno
celkem 109 pacientů.

Primární ukazatel účinnosti v klinickém hodnocení bylo selhání léčby definované jako incidence
bakteriologického selhání, bakteriologického relapsu léčby stejného kmene Mycobacterium tuberculosis, po konverzi na negativní stav během léčbyklinické selhání během sledování až do 6 měsíců po ukončení léčby. Pacienti, u nichž bylo zjištěno
selhání léčby, byli zařazeni do kategorie pacientů s nepříznivým výsledkem.
Průměrný věk pacientů byl 35,6 let, 48 % byly ženy a 52 % byli muži. Průměrná doba trvání od
prvotního zjištění diagnózy TBC byla 24 měsíců. 47 %/38 % pacientů mělo unilaterální/bilaterální
kaverny a 51 % pacientů bylo HIV pozitivních Výsledek analýzy primárního ukazatele účinnosti je uveden v tabulce níže.

Celkem XDR TI/NR MDR
n 109 71 Nehodnotitelní 2 1 Hodnotitelní celkem 107 70 Příznivý výsledek 98 Nepříznivý výsledek 9 XDR: extenzivně rezistentní na léky
TI/NR MDR: s nesnášenlivostí léčby nebo neresponzivní multirezistentní

Výsledky byly u HIV negativních i u HIV pozitivních pacientů podobné. Z 9 nepříznivých výsledků
bylo 6 úmrtí v průběhu léčby. Dva další pacienti měli během sledování po ukončení léčby relaps;
jeden z nich později zemřel.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem obsahujícím pretomanid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě
multirezistentní tuberkulózy
Podmíněné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.