Dorzolamide farmaprojects Bezpečnost (v těhotenství)

dorzolamidu bez konzervačních látek podobný profilu bezpečnosti vícedávkové formy dorzolamidu.

Dorzolamid (s konzervační látkou) byla hodnocen v kontrolovaných i nekontrolovaných klinických
studiích u více než 1400 pacientů. V dlouhodobých studiích s 1108 pacienty léčenými vícedávkovou
formou dorzolamidu jako monoterapií nebo jako pomocnou terapií s očním beta-blokátorem byly
nejčastější příčinou ukončení léčby (přibližně u 3 % pacientů) oční nežádoucí účinky související s
používáním léků, hlavně konjunktivitida a reakce očních víček.

Během klinických studií nebo po uvedení přípravku s dorzolamidem na trh byly hlášeny následující
nežádoucí účinky:
[velmi časté: (≥1/10), časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté: (≥1/1 000 až <1/100), vzácné: (≥1/10 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit.)]

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy.
Vzácné: závrať, parestezie.

Poruchy oka
Velmi časté: pálení a píchání.
Časté: keratitis punctata superficialis, slzení, konjunktivitida, zánět očního víčka, svědění očí,
podráždění očního víčka, rozmazané vidění.
Méně časté: iridocyklitida.
Vzácné: podráždění včetně zarudnutí očí, bolest, tvorba krust na očních víčkách, přechodná myopie
(která ustoupila po vysazení léčby), edém rohovky, oční hypotonie, odchlípení chorioidey po filtrační
operaci
Není známo: pocit cizího tělesa v oku.

Srdeční poruchy
Není známo: palpitace, tachykardie.

Cévní poruchy
Není známo: hypertenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: epistaxe.
Není známo: dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, hořká chuť v ústech.
Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: kontaktní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: urolitiáza.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie/únava.
Vzácné: hypersenzitivita - známky a příznaky lokálních reakcí (palpebrální reakce) a systémové
alergické reakce včetně angioedému, kopřivky a svědění, vyrážky, dušnosti, vzácně bronchospasmus.

Vyšetření
Podávání dorzolamidu nebylo spojeno s klinicky významnou poruchou hladin elektrolytů..

Pediatrická populace
Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování u člověka náhodným nebo
záměrným požitím dorzolamid-hydrochloridu.

Symptomy
Následující reakce byly hlášeny po perorálním užití: somnolence; po lokální aplikaci: nauzea, závratě,
bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.

Léčba
Léčba má být symptomatická a podpůrná. Může dojít k elektrolytové dysbalanci, k rozvoji acidózy
a mohou se projevit účinky na centrální nervový systém. Mají být monitorovány hladiny sérových
elektrolytů (zvláště draslíku) a hodnoty pH krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika, inhibitory karboanhydrázy, dorzolamid
ATC kód: S01EC
Mechanismus účinku

Karboanhydráza (KA) je enzym vyskytující se v mnoha tkáních těla včetně oka. U lidí se
karboanhydráza vyskytuje ve formě četných izoenzymů, z nichž nejaktivnějším je karboanhydráza II
(KA II), která se nachází hlavně v erytrocytech, ale i v ostatních tkáních. Inhibice karboanhydrázy ve
výběžku corpus ciliare oka snižuje sekreci komorové vody. Důsledkem je pak snížení nitroočního
tlaku (IOP).

Přípravek Dorzolamide Farmaprojects obsahuje dorzolamid-hydrochlorid, což je silný inhibitor lidské
karboanhydrázy II. Po lokální aplikaci do oka dorzolamid snižuje zvýšený nitrooční tlak, ať už
související s glaukomem či nikoliv. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v
patogenezi postižení očního nervu a ztráty zorného pole. Dorzolamid nevyvolává pupilární konstrikci
a snižuje nitrooční tlak bez výskytu takových nežádoucích účinků, jako jsou šeroslepost či
akomodační spasmus. Dorzolamid ovlivňuje velmi málo nebo vůbec tepovou frekvenci nebo krevní
tlak.

Beta adrenergní blokátory podávané lokálně rovněž snižují nitrooční tlak snižováním sekrece
komorové vody, avšak jiným mechanizmem účinku. Studie prokázaly, že je-li dorzolamid přidáván k
lokálně podávanému betablokátoru, lze pozorovat další snížení nitroočního tlaku; toto zjištění je
v souladu s hlášenými aditivními účinky beta blokátorů a perorálně podávaných inhibitorů
karboanhydrázy.

Farmakodynamické vlastnosti

Klinické účinky

Dospělí pacienti
U pacientů s glaukomem nebo oční hypertenzí byla účinnost dorzolamidu podávaného třikrát denně ve
formě monoterapie (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 23 mmHg) nebo dvakrát denně ve formě
adjuvantní terapie k očním beta-blokátorům (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg)
prokázána obsáhlými klinickými studiemi trvajícími až jeden rok. Účinek dorzolamidu na snížení
nitroočního tlaku v monoterapii a v doplňkové terapii byl prokázán během celého dne a tento účinek
se udržoval i během dlouhodobého podávání. Účinnost během dlouhodobého podávání v monoterapii
byla podobná účinnosti betaxololu a o něco nižší než timololu.
Když byl dorzolamid podáván v adjuvantní terapii k očním beta-blokátorům, vykazoval dodatečné
snížení IOP podobné podávání 2% roztoku pilokarpinu 4x denně.

Ve dvojitě maskované studii s paralelní kontrolní skupinou s aktivní léčbou (vícedávkovou formou
dorzolamidu) a s dvojitě zkříženým uspořádáním u 152 pacientů se zvýšeným výchozím nitroočním
tlakem (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg) v jednom nebo obou očích vykazoval
dorzolamid bez konzervačních látek podobný vliv na snížení IOP jako dorzolamid ve formě
vícedávkového balení. Profily bezpečnosti dorzolamidu bez konzervačních látek a vícedávkové formy
dorzolamidu byly podobné.

Pediatrická populace
U 184 pediatrických pacientů (122 bylo léčeno dorzolamidem) ve věku od 1 týdne do méně než 6 let
trpících glaukomem nebo zvýšeným nitroočním tlakem (výchozí hodnoty IOP > 22 mmHg) byla
provedena 3měsíční dvojitě zaslepená a aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie
k vyhodnocení bezpečnosti dorzolamidu (s konzervační látkou) při topickém podávání třikrát denně.
Přibližně polovina pacientů v obou léčených skupinách měla diagnózu kongenitálního glaukomu;
ostatními společnými etiologiemi byly Sturge-Weberův syndrom, iridokorneální mezenchymální
dysgeneze, pacienti s afakií. Distribuce podle věku a způsobu léčby v monoterapeutické fázi byla
následující:

Dorzolamid 2% Timolol
Věková skupina kohorta < roky

n=Věkové rozmezí: 1 až měsíců

Timolol GS* 0,25% n=Věkové rozmezí: 0,25 až měsíců
(*GS – gelový roztok)
Věková kohorta od 2 do 6 let n=Věkové rozmezí: 2 až 6 let
Timolol 0,5% n=Věkové rozmezí: 2 až 6 let

V obou věkových kohortách bylo přibližně 70 pacientů léčeno po dobu 61 dní a přibližně 50 pacientů
bylo léčeno po dobu 81–100 dní.

Pokud byl nitrooční tlak dorzolamidem nebo roztokem timololu (ve formě gelového roztoku)
v monoterapii nedostatečně zvládán, byla provedena změna na otevřenou léčbu podle následujícího
schématu: 30 pacientů ve věku < 2 roky bylo převedeno na současnou léčbu 0,25% roztokem timololu
(ve formě gelového roztoku) denně a 2% roztokem dorzolamidu třikrát denně; 30 pacientů ve věku ≥
roky bylo převedeno na fixní kombinaci 2% roztoku dorzolamidu/0,5% roztoku timololu dvakrát
denně.

Celkově tato studie neodhalila u pediatrických pacientů žádná dodatečná bezpečnostní rizika:
u přibližně 26 % pediatrických pacientů (20 % ve skupině léčené dorzolamidem v monoterapii) byly
pozorovány nežádoucí účinky související s léčivem, většina z nich byla lokálními, nezávažnými
očními účinky, jako pálení, bodání, oční injekce a bolest v oku. U malého procenta (< 4 %) byl
pozorován edém nebo zákal rohovky. Co do frekvence byl výskyt lokálních reakcí podobný jako
u srovnávaného přípravku. Po uvedení přípravku obsahujícícho dorzolamid na trh byla hlášena
metabolická acidóza u velmi mladých pacientů, a to zejména u pacientů s nevyzrálými ledvinami nebo
s poruchou funkce ledvin.

Výsledky studií účinnosti u pediatrických pacientů naznačují, že průměrný pokles nitroočního tlaku ve
skupině léčené dorzolamidem byl srovnatelný s průměrnou hodnotou poklesu nitroočního tlaku
zjištěnou ve skupině léčené timololem, i když mírná číselná výhoda byla patrná u timololu.

Dlouhodobé studie účinnosti (> 12 týdnů) nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy může lokální podání dorzolamid-hydrochloridu
zajistit působení léku přímo v oku v podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou expozicí.
Při klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního tlaku, aniž by se porušila acidobazická
rovnováha nebo aniž by nastaly změny elektrolytů charakteristické pro léčbu perorálně podávanými
inhibitory karboanhydrázy.

Při lokálním podání proniká dorzolamid do systémové cirkulace. Aby se určila schopnost systémové
inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci, byla měřena koncentrace léčivé látky a metabolitu
v erytrocytech a v plazmě a také inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobém podávání
se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na KA II, zatímco koncentrace
volného léku v plazmě se udržují extrémně nízké. Z mateřské látky vzniká jediný N-desethyl-
metabolit inhibující KA II méně účinně než mateřská látka, ale také inhibující méně aktivní izoenzym
(KA I). Metabolit se rovněž hromadí v erytrocytech, kde se váže hlavně na KA I. Dorzolamid se mírně
váže na plazmatické proteiny (přibližně 33 %). Dorzolamid se vylučuje především močí v nezměněné
formě, jeho metabolit se též vylučuje močí. Po vysazení se dorzolamid vyplavuje z erytrocytů
nelineárně, což vede nejdřív k rychlému snížení koncentrace a pak pomalejší eliminační fázi s
poločasem asi 4 měsíce.

Jestliže se dorzolamid podával perorálně tak, aby byla simulována maximální systémová expozice po
dlouhodobé lokální aplikaci do oka, dosáhlo se ustáleného stavu během 13 týdnů. V ustáleném stavu
se v plazmě nevyskytoval prakticky žádná volná léčivá látka ani její metabolit; inhibice KA
v erytrocytech byla menší než inhibice, u které se předpokládá, že je nezbytná pro farmakologický
účinek na funkci ledvin a dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly zjištěny po dlouhodobé
lokální aplikaci dorzolamidu.

Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance CrCl 30–60 ml/min) však
vykazovali vyšší koncentraci metabolitu v erytrocytech; nicméně žádné významné rozdíly v inhibici
karboanhydrázy ani žádné klinicky významné nežádoucí účinky nebylo možno přisuzovat přímo
tomuto zjištění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavní zjištění ze studií na zvířatech s dorzolamid-hydrochloridem podávaném perorálně se týkala
farmakologických účinků systémové inhibice karboanhydrázy. Některá z těchto zjištění byla druhově
specifická a/nebo byla důsledkem metabolické acidózy. U králíků, kterým kvůli metabolické acidóze
podávali dorzolamid v dávkách toxických pro matku, byly zjištěny malformace těl obratlů.

U laktujících samic potkanů dostávajících dorzolamid byly pozorovány menší přírůstky tělesné
hmotnosti mláďat. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samců a samic potkanů,
kterým byl podáván dorzolamid před a během páření.

Při klinických studiích se u pacientů neobjevily žádné známky metabolické acidózy ani změny
sérových elektrolytů, jež by svědčily o systémové inhibici KA. Nelze proto očekávat, že by se účinky
zjištěné ve studiích na zvířatech vyskytovaly u pacientů dostávajících dorzolamid v léčebných
dávkách.