Diroton Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory
samotné
ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE),
který katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikční peptid angiotenzin II. Angiotenzin
II také stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Inhibice ACE způsobí pokles
koncentrace angiotenzinu II a tím pokles vasopresorní aktivity a snížení sekrece aldosteronu.
Snížená koncentrace aldosteronu může způsobit zvýšení sérové koncentrace draslíku.
Farmakodynamické účinky
Zatímco mechanismus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak supresí systému renin-angiotenzin-
aldosteron je považován za primární, lisinopril působí antihypertenzivně dokonce i u pacientů
s hypertenzí s nízkou hladinou reninu. ACE je identický s kinázou II, enzymem degradujícím
bradykinin. Zda zvýšené hladiny bradykininu, silného vasodilatačního peptidu, hrají roli v
terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním byl studován
srovnáním vysokých (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) a nízkých (2,5 mg nebo 5 mg jednou
denně) dávek. Ve studii se 3 164 pacienty, se střední hodnotou přežití pacientů 46 měsíců,
vysoké dávky lisinoprilu ve srovnání s nízkými dávkami způsobily snížení rizika o 12 % při
kombinovaném hodnocení jakékoli mortality a hospitalizace z jakékoli příčiny (p=0,002) a % snížení rizika jakékoli mortality a hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů (p=0,036).
Byla vysledována redukce mortality z jakékoli příčiny (8 %, p=0,128) a z kardiovaskulárního
důvodu (10 %, p=0,073). V konečné analýze byl u pacientů léčených vysokou dávkou počet
hospitalizací pro srdeční selhání snížen o 24 % (p=0,002). Symptomatický přínos byl podobný
u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu.
Výsledky studie prokázaly, že souhrnný profil nežádoucích účinků u pacientů léčených
vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu byl podobný druhem i počtem. Předvídatelné
nežádoucí účinky ACE inhibitorů, jako je hypotenze nebo alterace renální funkce, byly
zvládnutelné a zřídka vedly k přerušení léčby. Kašel se vyskytoval méně často u pacientů
léčených vysokými dávkami lisinoprilu.
V GISSI-3 studii byl použit 2x2 faktoriálový plán pro srovnání účinku lisinoprilu a glycerol-
trinitrátu podávaných samostatně nebo v kombinaci po dobu 6 týdnů s kontrolní skupinou u 394 pacientů podrobených léčbě během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Lisinopril
statisticky významně snížil riziko mortality o 11 % oproti kontrole (2p=0,03). Snížení rizika u
glycerol-trinitrátu nebylo významné, ale jeho kombinace s lisinoprilem snížila významně riziko
mortality o 17 % ve srovnání s kontrolní skupinou (2p=0,02). V podskupině pacientů starších
70 let a žen, předdefinovaných jako pacienti s vysokým rizikem mortality, byl významný
benefit pozorován při posuzování kombinovaného ovlivnění mortality a srdečních funkcí.
Výsledek ukázal pro všechny pacienty, i z velmi rizikové podskupiny, významný přínos u
pacientů léčených lisinoprilem po dobu 6 měsíců i léčených kombinací lisinoprilu s glycerol-
trinitrátem po dobu 6 týdnů. To dokazuje preventivní působení lisinoprilu. Jak se dá očekávat
při každé vasodilatační léčbě, s léčbou lisinoprilem byl spojený zvýšený výskyt hypotenze a
renálních dysfunkcí, ale nebyl v souvislosti s proporcionálním nárůstem mortality.
Ve dvojitě slepé randomizované multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem
kalciových kanálů u 335 hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu s počáteční nefropatií
charakterizovanou mikroalbuminurií, lisinopril užívaný v dávce 10 - 20 mg jednou denně po
dobu 12 měsíců snížil systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mmHg a poměr exkrece
albuminu do moči o 40 %. Při srovnání s blokátorem kalciových kanálů, který způsobí stejný
pokles krevního tlaku, u pacientů léčených lisinoprilem se ukázala významně větší redukce
poměru exkrece albuminu do moči, prokazující, že ACE inhibiční účinek lisinoprilu redukuje
mikroalbuminurii přímým mechanismem na renální tkáň spolu s hypotenzivním účinkem.
Léčba lisinoprilem neovlivňuje kontrolu glykemie, jak bylo prokázáno nesignifikantně
významným účinkem na hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c).
Látky působící na systém renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace
inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE
a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní
terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo
obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací.
Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s
aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné
nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve
skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
V klinické studii zahrnující 115 dětských pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali
pacienti s hmotností pod 50 kg 0,635mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu denně a pacienti
s hmotností 50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na
konci druhého týdne snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce
s konzistentní antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mmHg více u
pacientů randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byly randomizováni
k pokračování se střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní
účinek byl konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner
(Tanner fáze), pohlaví a rasa.