DIROTON - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DIROTON 5 mg tablety
DIROTON 10 mg tablety
DIROTON 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

DIROTON 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5 mg (ve formě lisinoprilum
dihydricum 5,44 mg).
DIROTON 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (ve formě lisinoprilum
dihydricum 10,89 mg).
DIROTON 20 mg tablety: Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (ve formě lisinoprilum
dihydricum 21,77 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Diroton 5 mg tablety: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety se zkosenými hranami, na
jedné straně vyraženo „5“, na druhé straně půlicí rýha.
Diroton 10 mg tablety: bílé až téměř bílé bikonvexní tablety tvaru čtverce se zkosenými
hranami, na jedné straně vyraženo „10“, na druhé straně půlicí rýha.
Diroton 20 mg tablety: bílé až téměř bílé bikonvexní tablety tvaru pětiúhelníku se zkosenými
hranami, na jedné straně vyraženo „20“, na druhé straně půlicí rýha.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze
Léčba hypertenze.
Srdeční selhání
Léčba symptomatického srdečního selhání.
Akutní infarkt myokardu
Krátkodobá léčba (6 týdnů) hemodynamicky stabilizovaných pacientů během 24 hodin po
akutním infarktu myokardu.
Renální komplikace onemocnění diabetes mellitus
Léčba renálního onemocnění u hypertenzních pacientů s diabetem mellitem 2. typu a počáteční
nefropatií (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka musí být určena individuálně podle pacientova profilu a reakce krevního tlaku (viz bod
4.4).

Hypertenze
Diroton může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy jiných
terapeutických skupin (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Počáteční dávka
U pacientů s hypertenzí je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg. U pacientů se silně
aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární hypertenzí,
deplecí soli a /nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo se závažnou hypertenzí) může nastat
výrazný pokles krevního tlaku po počáteční dávce. U těchto pacientů je doporučená počáteční
dávka 2,5 mg - 5 mg a zahájení léčby by mělo probíhat pod lékařskou kontrolou. V případě
renálního poškození je nutná nižší počáteční dávka (viz tabulka 1 níže).
Udržovací dávka
Obvyklá efektivní udržovací dávka je 20 mg podaných v jedné denní dávce. Obecně může být
dávka dále zvýšena, pokud není požadovaného terapeutického efektu dosaženo během 2 - týdenní léčby určitou stejnou dávkou. Maximální dávka v dlouhodobé terapii v kontrolovaných
klinických studiích byla 80 mg/den.
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení terapie přípravkem Diroton může následovat symptomatická hypotenze. Ta je
pravděpodobnější u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky. Proto se doporučuje
opatrnost, neboť tito pacienti mohou být v objemové a/nebo v solné depleci. Pokud je to možné,
diuretika mají být vysazena 2 až 3 dny před zahájením terapie přípravkem Diroton. U
hypertenzních pacientů, u kterých nemůže být vysazena diuretická terapie, musí být terapie
přípravkem Diroton zahájena dávkou 5 mg. Musí být monitorovány renální funkce a sérové
hladiny draslíku. Následné dávkování přípravku Diroton má být upraveno podle reakce
krevního tlaku. Je-li potřeba, terapie diuretiky může pokračovat (viz body 4.4 a 4.5).
Úprava dávkování při poruše funkce ledvin
Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin má vycházet z hodnot clearance kreatininu, jak
je uvedeno v tabulce 1 níže.
Tabulka 1. Úprava dávkování u poruchy funkce ledvin
Clearance kreatininu (ml/min) Počáteční dávka (mg/den)
< 10 ml/min (včetně dialyzovaných pacientů) 2,5 mg *
10 - 30 ml/min 2,5 - 5 mg
31 - 80 ml/min 5 - 10 mg
* Dávka a/nebo frekvence podávání by měly být přizpůsobeny podle reakce krevního tlaku.
Dávka může být zvyšována titrací do dosažení kontroly tlaku krve nebo do maximální dávky
40 mg denně.

Pediatričtí pacienti s hypertenzí ve věku 6-16 let
Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až individuálně přizpůsobit na maximální dávku 20 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností až < 50 kg a 40 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností ≥50 kg. U dětských pacientů nebylo
studováno dávkování nad 0,61mg/kg (nebo nad 40 mg) (viz bod 5.1).
U dětí se snížením funkce ledvin je třeba vzít v úvahu nižší počáteční dávku nebo prodloužení
dávkovacích intervalů.

Srdeční selhání
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním má být léčba přípravkem Diroton
doplňková k léčbě diuretiky, a kde je to vhodné, k léčbě digitalisem nebo beta-blokátory
Počáteční dávka přípravku Diroton je 2,5 mg podaná jedenkrát denně. Musí být podána pod
lékařským dohledem, aby se zjistil počáteční účinek lisinoprilu na krevní tlak. Dávka lisinoprilu
má být zvyšována:
- maximálně o 10 mg
- v intervalech nejméně 2 týdnů
blokátory. Spolu s přípravkem Diroton může být podáván intravenózně nebo transdermálně
glycerol-trinitrát.
Počáteční dávka (první 3 dny po infarktu)
Léčba přípravkem Diroton může být zahájena v průběhu 24 hodin od vzniku příznaků. Léčba
nesmí být zahájena při systolickém tlaku nižším než 100 mmHg. První dávka přípravku Diroton
je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách, 10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg
jedenkrát denně. U pacientů s nízkým systolickým tlakem (120 mmHg a nižším) při zahájení
léčby nebo v průběhu prvních tří dnů po akutním infarktu myokardu se má použít nižší dávka
- 2,5 mg perorálně (viz bod 4.4).
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) je třeba počáteční dávku
přípravku Diroton přizpůsobit clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1).
Udržovací dávka
Udržovací dávka je 10 mg jednou denně. Pokud nastane hypotenze (systolický tlak je nižší nebo
roven 100 mmHg), má být denní udržovací dávka snížena na 5 mg nebo přechodně, pokud je
to třeba, až na 2,5 mg. Pokud nastane prolongovaná hypotenze (systolický krevní tlak nižší než
90 mmHg déle než l hodinu), má být přípravek Diroton vysazen.
Léčba má pokračovat po dobu 6 týdnů a poté má být stav pacienta přehodnocen. Pacienti, u
kterých se vyvinou příznaky srdečního selhání, musí s léčbou přípravkem Diroton pokračovat
(viz bod 4.2).

Renální komplikace onemocnění diabetes mellitus
K dosažení poklesu diastolického krevního tlaku pod 90 mmHg u hypertenzních pacientů
s diabetem mellitem 2. typu a s počínající nefropatií může být dávka 10 mg přípravku Diroton
jednou denně zvýšena v případě potřeby na 20 mg jednou denně.
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 80 ml/min) je třeba počáteční
dávku přípravku Diroton upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1).

Pediatrická populace

Je jen omezená zkušenost s účinností a bezpečností u dětí ve věku >6 let s hypertenzí, v jiných
indikacích nejsou žádné zkušenosti (viz bod 5.1). Lisinopril není doporučen u dětí v jiných
indikacích, než je hypertenze.
Lisinopril není doporučen u dětí mladších než 6 let nebo u dětí se závažnou poruchou funkce
ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (viz bod 5.2).
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly zjištěny změny profilu účinnosti či bezpečnosti v souvislosti s
věkem. Pokud je však pokročilý věk spojen s poklesem renálních funkcí, je třeba se řídit
doporučením pro počáteční dávku přípravku Diroton uvedeným v tabulce 1. Poté má být dávka
upravena podle reakce krevního tlaku.
Pacienti po transplantaci ledvin
S používáním lisinoprilu u pacientů po nedávné transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Léčba
přípravkem Diroton proto u těchto pacientů není doporučena.

Způsob podání
Diroton se užívá perorálně v jedné denní dávce. Tak jako jiné přípravky užívané jednou denně,
musí být přípravek Diroton užíván v přibližně stejnou denní dobu. Absorpce přípravku Diroton
není ovlivněna jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.nebo na jakýkoli jiný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu.
- Anamnéza angioedému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory.
- Hereditární nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
­ Souběžné užívání přípravku Diroton s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <
60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
­ Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Diroton nesmí být nasazen dříve
než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována zřídka. U
hypertonických pacientů užívajících lisinopril nastává hypotenze s větší pravděpodobností,
pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze,
zvracení nebo průjmu nebo při závažné na reninu závislé hypertenzi (viz bod 4.5 a 4.8).
Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou
renální insuficiencí nebo bez ní. Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm
srdečního selhání, při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremii nebo při poruše
funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem vzniku symptomatické hypotenze má být
počáteční terapie a změna dávky pečlivě monitorovány. Stejný postup je doporučen u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by
nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou
příhodu.
Jestliže nastane hypotenze, pacient má být uložen do polohy naznak, a pokud je to nutné, má
být aplikována intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není
kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již došlo k
vzestupu krevního tlaku po zvýšení objemu.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může
po podání přípravku Diroton dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek
lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane
symptomatickou, může být nezbytné snížit dávku nebo Diroton vysadit.

Hypotenze při akutním infarktu myokardu
Léčba přípravkem Diroton nesmí být zahájena u pacientů s akutním infarktem myokardu, u
kterých je riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky po léčbě vazodilatancii. Jsou to
pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mmHg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku.
Během prvních tří dnů po infarktu myokardu by měla být dávka snížena, pokud je systolický
krevní tlak 120 mmHg nebo nižší. Udržovací dávka by měla být snížena na 5 mg nebo
přechodně až na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mmHg nebo nižší. Pokud
hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg déle než 1 hodinu), pak má být
přípravek Diroton vysazen.

Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u všech ACE inhibitorů vyžaduje i podávání přípravku Diroton pacientům s mitrální
stenózou a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie, opatrnost.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 80 ml/min) musí být
počáteční dávka přizpůsobena clearance kreatininu pacienta (viz tabulka l v bodu 4.2) a jeho
odpovědi na léčbu. K běžné lékařské praxi u těchto pacientů patří rutinní monitorování hladin
draslíku a kreatininu.
U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze následující po zahájení léčby ACE
inhibitory k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci bylo hlášeno akutní renální
selhání, obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární
ledviny, kteří byli léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, byl pozorován vzestup
sérové urey a sérového kreatininu, obvykle reverzibilní po přerušení terapie. To je zvláště
pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární
hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů
musí být léčba započata nízkými dávkami a pečlivou titrací dávkování pod důsledným
lékařským dohledem. Jelikož léčba diuretiky může být napomáhajícím faktorem zmíněných
komplikací, léčba diuretiky musí být přerušena a renální funkce musí být během prvních týdnů
léčby přípravkem Diroton monitorovány.
U některých hypertenzních pacientů bez předchozího zjevného renovaskulárního onemocnění
došlo k vzestupu sérové urey a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště
pokud byl Diroton podán současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů s již
existujícím renálním poškozením. Může být třeba snížit dávku a/nebo vysadit diuretikum
a/nebo Diroton.
V případě akutního infarktu myokardu nesmí být započata léčba přípravkem Diroton u pacientů
s prokázanou renální dysfunkcí definovanou hodnotami sérového kreatininu překračujícími mol/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální dysfunkce rozvine
během léčby přípravkem Diroton (sérová koncentrace kreatininu převyšuje 265 mol/l nebo
dojde ke zdvojnásobení hodnoty naměřené před léčbou), pak by se mělo zvážit vysazení
přípravku Diroton.

Hypersenzitivita/angioedém
Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis, a/nebo laryngu byl u pacientů
léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, včetně lisinoprilu, hlášen vzácně. Tyto
obtíže se mohou objevit kdykoli během léčby. V takovém případě by měla být léčba přípravkem
Diroton okamžitě přerušena a má být zajištěna přiměřená léčba a monitorování pacienta, aby
před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech,
kdy byl mírný otok omezen pouze na jazyk bez potíží s dýcháním, je nutné pacienta podrobit
prolongovanému sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být vždy účinná.
Velmi vzácně bylo hlášeno úmrtí v souvislosti s angioedémem spojeným s edémem laryngu
nebo jazyka. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, glottis nebo hrtanu, je pravděpodobná
blokáda dýchacích cest, zvláště u pacientů s prodělanou operací dýchacích cest. V takovém
případě je třeba urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu
a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským
dohledem až do úplného vymizení příznaků.
Bylo zjištěno, že podávání ACE inhibitorů pacientům černé rasy vede, ve srovnání s příslušníky
jiných ras, ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené
riziko angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz bod 4.3).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu
zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin
po poslední dávce lisinoprilu. Léčbu lisinoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např.
otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod
4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání
racekadotrilu, mTOR inhibitorů a vildagliptinu.

Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým
průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů má být zváženo
použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy (lipoproteiny s nízkou hustotou)
Život ohrožující anafylaktoidní reakce se vzácně objevila u pacientů užívajících ACE inhibitory
během LDL aferézy dextran sulfátem. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným přerušením
léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Desenzibilizace
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace (např. jedem blanokřídlých) se
vyskytly život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se bylo možno vyhnout
přechodným vysazením terapie ACE inhibitorem, ale tyto reakce se znovu objevily po
znovuzavedení léčby.

Jaterní selhání
Velmi zřídka byly ACE inhibitory spojovány se syndromem začínajícím cholestatickou
žloutenkou a pokračujícím jako fulminantní nekróza, končící někdy smrtí. Mechanismus tohoto
syndromu nebyl studován. Pacienti užívající přípravek Diroton, u kterých se vyvine žloutenka
nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu přípravkem Diroton a podrobit se
vhodné léčbě.

Neutropenie/agranulocytóza
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících
ACE inhibitory. U pacientů s normální renální funkcí bez žádných komplikujících faktorů se
neutropenie objevuje zřídka. Po přerušení léčby ACE inhibitory byly neutropenie i
agranulocytóza reverzibilní. U pacientů s kolagenní vaskulární nemocí, imunosupresivní
terapií, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících
faktorů, zvláště s již existující poruchou funkce ledvin, je při podávání přípravku Diroton nutná
extrémní opatrnost. U některých těchto pacientů se vyvinula závažná infekce, která v několika
případech nereagovala na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je Diroton podáván těmto
pacientům, je nutná periodická kontrola bílých krvinek a pacienti musí být poučeni o nutnosti
oznámit jakoukoli známku infekce.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II
nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně
akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů
ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body
4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů
a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u
pacientů s diabetickou nefropatií.

Rasa
ACE inhibitory způsobují angioedém u černošské populace častěji než u ostatních pacientů.
Tak jako ostatní ACE inhibitory, i Diroton může být méně účinný při snižování krevního tlaku
u černošské populace ve srovnání s ostatní populací. Je to možné díky vyšší prevalenci stavů s
nízkým reninem v černošské populaci hypertoniků.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Charakteristický je trvalý, neproduktivní
kašel odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při
diferenciální diagnóze.

Chirurgie / anestézie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek
vyvolávajících hypotenzi může přípravek Diroton blokovat tvorbu angiotenzinu II při
druhotném kompenzačním uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je
vyvolána tímto mechanismem, může být upravena zvýšením objemu.

Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U
pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou
funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek
soli), kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid) nebo u pacientů
užívajících jakéhokoli jiné léčivé látky zvyšující draslík v séru (např. heparin, trimethoprim
nebo kombinaci trimethoprim/sulfamethoxazol označovanou též jako kotrimoxazol) a zejména
antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu) se ale hyperkalemie může
objevit. Pokud je souběžné používání výše uvedených přípravků považováno za vhodné,
doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru a funkci ledvin (viz bod 4.5).

Pacienti s diabetem
Během prvního měsíce léčby ACE inhibitory je u pacientů s diabetem léčených perorálními
antidiabetiky nebo insulinem nutné pravidelné monitorování glykemie (viz bod 4.5).

Lithium
Kombinace lithia a přípravku Diroton není obecně doporučována (viz bod 4.5).

Těhotenství
ACE inhibitory nemají být podávány během těhotenství. Pokud není léčba ACE inhibitory
nezbytná, je třeba ji zaměnit u pacientek plánujících otěhotnění za alternativní antihypertenzní
terapii, u které je stanoven bezpečnostní profil v těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, je
třeba okamžitě přerušit léčbu ACE inhibitory a pokud je to nutné, nasadit alternativní terapii
(viz body 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzní látky
Při kombinaci přípravku Diroton s dalšími antihypertenzivy (např. glycerol-trinitrát nebo jiné
nitráty či jiná vazodilatancia) může dojít k dalšímu snížení krevního tlaku.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin
II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze,
hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s
použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu
zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus), aktivátory tkáňového plasminogenu a vildagliptinem může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Diuretika
V kombinaci přípravku Diroton s diuretiky je dosahováno obvykle aditivního účinku při
snižování krevního tlaku.
U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická léčba
zavedena nedávno, se může občas vyskytnout nadměrný pokles krevního tlaku, pokud je k
terapii přidán Diroton. Možnost symptomatické hypotenze po přípravku Diroton může být
minimalizována přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie přípravkem Diroton (viz
body 4.4 a 4.2).

Doplňky draslíku, kalium šetřící diuretika nebo doplňky solí obsahující draslík a jiné léčivé
přípravky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
lisinoprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren
nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou
vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání lisinoprilu společně s dalšími
látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že
se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace lisinoprilu s výše
zmíněnými léčivými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba
je podávat s opatrností a s častými kontrolami hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).
Cyklosporin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit
hyperkalemie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Pokud je přípravek Diroton podáván s diuretikem vyvolávajícím ztrátu draslíku, hypokalemie
navozená diuretikem se může zlepšit.

Lithium
Během současného podávání lithia a ACE inhibitorů bylo hlášeno reverzibilní zvýšení hladiny
sérového lithia a jeho toxicity. Současné podávání s thiazidovými diuretiky může zvýšit riziko
lithiové toxicity a zvýšit už ACE inhibitory zvýšenou toxicitu lithia.
Podávání přípravku Diroton s lithiem není doporučeno, ale pokud je tato kombinace nutná, mají
být sérové hladiny lithia pečlivě pravidelně kontrolovány (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce rovné nebo vyšší
než 3 g/den
Při současném podávání ACE inhibitorů s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina
acetylsalicylová v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a neselektivní
NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a
NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání
ledvin, ke zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již špatnou funkcí ledvin. Tyto účinky
jsou obvykle reverzibilní. Kombinaci je třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů.
Pacienty je třeba dostatečně hydratovat a je třeba vzít v úvahu monitorování funkce ledvin na
začátku současné léčby a poté v pravidelných intervalech.

Zlato
U pacientů léčených inhibitory ACE byly po podání injekčních přípravků zlata (např. natrium-
aurothiomalát) častěji hlášeny případy nitritoidních reakcí (symptomy v důsledku vazodilatace
jako návaly, nauzea, závratě a hypotenze, které mohou být velmi intenzivní).

Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Současné podávání některých anestetických přípravků, tricyklických antidepresiv a
antipsychotik s ACE inhibitory může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitorů.

Antidiabetika
Epidemiologické studie prokazují, že současné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin,
perorální antidiabetika) může zvýšit účinek antidiabetik snižujících hladinu glukosy v krvi, a
tak způsobit riziko hypoglykemie. Tento účinek se projevuje s větší pravděpodobností během
prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, beta blokátory, nitráty
Diroton může být užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách),
trombolytiky, beta blokátory a / nebo nitráty.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Užívání ACE inhibitorů není doporučeno v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
ACE inhibitorů je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.a 4.4).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním
trimestru těhotenství nejsou jednoznačné. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud se
pokračování v léčbě inhibitorem ACE nepovažuje za nezbytné, mají být pacientky plánující
těhotenství převedeny na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním
profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství musí být léčba inhibitory ACE neprodleně
přerušena a v případě potřeby se má začít léčba náhradní.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům ve druhém a třetím trimestru má u člověka fetotoxické
účinky (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a způsobuje
neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3). Dojde-li od
druhého trimestru těhotenství k expozici inhibitoru ACE, doporučuje se provést ultrazvukové
vyšetření funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které v těhotenství užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány na výskyt
hypotenze (viz rovněž body 4.3 a 4.4).

Kojení
Protože nejsou dostupné informace o podávání lisinoprilu během kojení, Diroton není
doporučen a je třeba nasadit alternativní léčbu se známým bezpečnostním profilem během
kojení, zvláště u novorozenců a dětí předčasně narozených.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení nebo obsluze strojů musí být bráno v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout
závrať nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly sledovány a hlášeny během léčby lisinoprilem a jinými ACE
inhibitory s následující frekvencí:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence/
Třídy
orgánových
systémů
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až <
1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
útlum kostní dřeně,
anémie,
trombocytopenie,
leukopenie,
neutropenie,
agranulocytóza (viz
bod 4.4),
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie

Poruchy
imunitního
systému
autoimunitní
onemocnění
anafylaktická/
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní
poruchy
syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)

Poruchy
metabolismu
a výživy
hypoglykemie
Psychiatrické
poruchy
změny nálady,
poruchy spánku,
halucinace
zmatenost depresivní
symptomy
Poruchy
nervového
systému
závrať,
bolest hlavy
parestézie,
vertigo,
změny chuti
parosmie
(poruchy čichu)
synkopa
Srdeční
poruchy
infarkt myokardu
pravděpodobně
sekundárně
vlivem výrazné
hypotenze u
vysoce
rizikových
pacientů (viz bod
4.4),
palpitace,
tachykardie

Cévní
poruchy
ortostatické
účinky
(včetně
hypotenze)
cerebrovaskulární
příhoda
pravděpodobně
sekundárně při
nadměrné
hypotenzi u
vysoce rizikových
pacientů (viz bod
4.4),
Raynaudův
fenomén

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel rhinitida bronchospasmus,
sinusitida, alergická
alveolitida/
eosinofilní
pneumonie

Gastrointesti-
nální poruchy
průjem,
zvracení
nauzea,
bolest břicha,
poruchy trávení
sucho v ústech pankreatitida,
intestinální
angioedém

Poruchy jater
a žlučových
cest
hepatitida
(hepatocelulární
nebo cholestatická),
jaterní selhání (viz
bod 4.4)

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka,
svědění
kopřivka,
alopecie,
psoriáza,
hypersenzitivita
/angioneurotic-
ký edém
obličeje,
končetin, rtů,
jazyka, glottis
a/nebo laryngu
(viz bod 4.4)
pocení,
pemfigus,
toxická epidermální
nekrolýza,
Stevens-Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme,
kožní
pseudolymfom *

Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální
dysfunkce
uremie,
akutní renální
selhání
oligurie/anurie
Poruchy
reprodukční-
ho systému a
prsu
impotence gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
únava,
astenie

Vyšetření zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu,
zvýšení jaterních
enzymů,
hyperkalemie
snížení
hemoglobinu,
snížení
hematokritu,
zvýšení
sérového
bilirubinu,
hyponatremie


* Byl zaznamenán komplex symptomů, který může zahrnovat jeden nebo více následujících: horečka,
vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená sedimentace
červených krvinek, eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.

Pediatrická populace

Bezpečnostní údaje z klinických studií naznačují, že lisinopril je u hypertenzních dětských
pacientů obecně dobře tolerovaný a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný
s bezpečnostním profilem dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Dostupné údaje o předávkování u lidí jsou omezené. Příznaky spojované s předávkováním ACE
inhibitorů mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, elektrolytovou nerovnováhu, renální
selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.
Léčba
Doporučenou léčbou je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Pokud se objeví hypotenze,
pacient musí být uložen do protišokové polohy. Jsou-li k dispozici, je možné podat infuzi
angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Pokud k předávkování došlo před krátkým
časem, je vhodná eliminace přípravku Diroton (např. vyvoláním zvracení, výplachem žaludku,
užitím absorbentů a sulfátu sodného). Lisinopril je možné z celkové cirkulace odstranit
hemodialýzou (viz bod 4.4). Pacemakerová léčba je indikována pro terapii rezistentní
bradykardie. Pravidelně musí být sledovány vitální funkce a koncentrace sérových elektrolytů
a kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory
samotné
ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE),
který katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikční peptid angiotenzin II. Angiotenzin
II také stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Inhibice ACE způsobí pokles
koncentrace angiotenzinu II a tím pokles vasopresorní aktivity a snížení sekrece aldosteronu.
Snížená koncentrace aldosteronu může způsobit zvýšení sérové koncentrace draslíku.
Farmakodynamické účinky
Zatímco mechanismus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak supresí systému renin-angiotenzin-
aldosteron je považován za primární, lisinopril působí antihypertenzivně dokonce i u pacientů
s hypertenzí s nízkou hladinou reninu. ACE je identický s kinázou II, enzymem degradujícím
bradykinin. Zda zvýšené hladiny bradykininu, silného vasodilatačního peptidu, hrají roli v
terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním byl studován
srovnáním vysokých (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) a nízkých (2,5 mg nebo 5 mg jednou
denně) dávek. Ve studii se 3 164 pacienty, se střední hodnotou přežití pacientů 46 měsíců,
vysoké dávky lisinoprilu ve srovnání s nízkými dávkami způsobily snížení rizika o 12 % při
kombinovaném hodnocení jakékoli mortality a hospitalizace z jakékoli příčiny (p=0,002) a % snížení rizika jakékoli mortality a hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů (p=0,036).
Byla vysledována redukce mortality z jakékoli příčiny (8 %, p=0,128) a z kardiovaskulárního
důvodu (10 %, p=0,073). V konečné analýze byl u pacientů léčených vysokou dávkou počet
hospitalizací pro srdeční selhání snížen o 24 % (p=0,002). Symptomatický přínos byl podobný
u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu.
Výsledky studie prokázaly, že souhrnný profil nežádoucích účinků u pacientů léčených
vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu byl podobný druhem i počtem. Předvídatelné
nežádoucí účinky ACE inhibitorů, jako je hypotenze nebo alterace renální funkce, byly
zvládnutelné a zřídka vedly k přerušení léčby. Kašel se vyskytoval méně často u pacientů
léčených vysokými dávkami lisinoprilu.
V GISSI-3 studii byl použit 2x2 faktoriálový plán pro srovnání účinku lisinoprilu a glycerol-
trinitrátu podávaných samostatně nebo v kombinaci po dobu 6 týdnů s kontrolní skupinou u 394 pacientů podrobených léčbě během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Lisinopril
statisticky významně snížil riziko mortality o 11 % oproti kontrole (2p=0,03). Snížení rizika u
glycerol-trinitrátu nebylo významné, ale jeho kombinace s lisinoprilem snížila významně riziko
mortality o 17 % ve srovnání s kontrolní skupinou (2p=0,02). V podskupině pacientů starších
70 let a žen, předdefinovaných jako pacienti s vysokým rizikem mortality, byl významný
benefit pozorován při posuzování kombinovaného ovlivnění mortality a srdečních funkcí.
Výsledek ukázal pro všechny pacienty, i z velmi rizikové podskupiny, významný přínos u
pacientů léčených lisinoprilem po dobu 6 měsíců i léčených kombinací lisinoprilu s glycerol-
trinitrátem po dobu 6 týdnů. To dokazuje preventivní působení lisinoprilu. Jak se dá očekávat
při každé vasodilatační léčbě, s léčbou lisinoprilem byl spojený zvýšený výskyt hypotenze a
renálních dysfunkcí, ale nebyl v souvislosti s proporcionálním nárůstem mortality.
Ve dvojitě slepé randomizované multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem
kalciových kanálů u 335 hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu s počáteční nefropatií
charakterizovanou mikroalbuminurií, lisinopril užívaný v dávce 10 - 20 mg jednou denně po
dobu 12 měsíců snížil systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mmHg a poměr exkrece
albuminu do moči o 40 %. Při srovnání s blokátorem kalciových kanálů, který způsobí stejný
pokles krevního tlaku, u pacientů léčených lisinoprilem se ukázala významně větší redukce
poměru exkrece albuminu do moči, prokazující, že ACE inhibiční účinek lisinoprilu redukuje
mikroalbuminurii přímým mechanismem na renální tkáň spolu s hypotenzivním účinkem.
Léčba lisinoprilem neovlivňuje kontrolu glykemie, jak bylo prokázáno nesignifikantně
významným účinkem na hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c).
Látky působící na systém renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace
inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE
a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní
terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo
obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací.
Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s
aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné
nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve
skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V klinické studii zahrnující 115 dětských pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali
pacienti s hmotností pod 50 kg 0,635mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu denně a pacienti
s hmotností 50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na
konci druhého týdne snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce
s konzistentní antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mmHg více u
pacientů randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byly randomizováni
k pokračování se střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní
účinek byl konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner
(Tanner fáze), pohlaví a rasa.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lisinopril je perorálně aktivní ACE inhibitor neobsahující sulfhydrylovou skupinu.
Absorpce
Po perorálním podání lisinoprilu je maxima sérové koncentrace dosaženo přibližně za 7 hodin,
ačkoli u pacientů s akutním infarktem myokardu je patrné malé zpoždění. Průměrný rozsah
absorpce lisinoprilu při dávkách 5 - 80 mg je přibližně 25 % s individuální variabilitou 6 – %. Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížena přibližně o %. Vstřebávání lisinoprilu není ovlivněno přítomností potravy v zažívacím traktu.
Distribuce
Lisinopril se pravděpodobně neváže na jiné plasmatické bílkoviny než na cirkulující
angiotenzin konvertující enzym. Studie na potkanech prokázaly, že lisinopril slabě prochází
hematoencefalickou bariérou.
Eliminace
Lisinopril není v organismu metabolizován a v nezměněném stavu je zcela vyloučen do moči.
Po opakovaném podání lisinoprilu byl účinný poločas akumulace stanoven na 12,6 hodin.
Clearance lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Během poklesu sérové hladiny
byla zaznamenána prolongovaná terminální fáze, která však nevedla k akumulaci léčivé látky.
Tato terminální fáze pravděpodobně odráží saturovatelnost vazby na ACE a není úměrná
podané dávce.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater u pacientů s cirhózou způsobí pokles absorpce lisinoprilu (asi o 30 %), ale
zvýšení expozice (přibližně 50 %) ve srovnání se zdravými osobami a to v důsledku snížené
clearance.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin snižuje eliminaci lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, ale toto
snížení je klinicky významné pouze tehdy, když je glomerulární filtrace méně než 30 ml/min.
Při mírné až střední poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 80 ml/min) byla střední
AUC zvýšena pouze o 13 %, zatímco 4 - 5ti násobné zvýšení AUC bylo pozorováno až u těžké
poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 30 ml/min).
Lisinopril může být odstraněn dialýzou. Během 4 hodin hemodialýzy klesly plasmatické
koncentrace lisinoprilu průměrně o 60 % s clearance dialýzy mezi 40 a 55 ml/min.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním je ve srovnání se zdravými osobami větší expozice lisinoprilu
(zvýšení AUC na průměrně 125 %), ale díky záchytu lisinoprilu v moči, je absorpce redukovaná
o přibližně 16 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku mezi a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních
koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce
na základě záchytu v moči byl kolem 28%.
Tyto hodnoty jsou obdobné těm, které byly již dříve získány u dospělých.
Hodnoty AUC a Cmax u dětí byly v této studii konzistentní s hodnotami získanými u dospělých.
Starší pacienti
U starších pacientů jsou ve srovnání s mladšími osobami vyšší hladiny lisinoprilu v krvi a vyšší
hodnoty plochy pod křivkou koncentrací v čase (zvýšeny přibližně o 60 %).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích obecné farmakologie, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neprokazují žádné zvláštní
riziko pro člověka. Inhibitory ACE jako skupina měly nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj
s důsledkem smrti plodu a vrozených poruch, zejména na lebce. Byla hlášena fetotoxicita,
retardace intrauterinního růstu a průchodný ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou
předpokládaným důsledkem částečně přímého působení ACE inhibitorů na fetální systém
renin-angiotenzin a částečně ischemie vyplývající z mateřské hypotenze, sníženého fetálně-
placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku a živin k plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Magnesium-stearát, mastek, mannitol, kukuřičný škrob, dihydrát hydrogenfosforečnanu
vápenatého.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 0C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/ PVDC/ Al blistry s 28 tabletami přípravku Diroton 5 mg a 20 mg tablety.
PVC/ PVDC/ Al blistry s 28 nebo 100 tabletami přípravku Diroton 10 mg tablety.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
DIROTON 5 mg tablety: 58/864/99-C
DIROTON 10 mg tablety: 58/865/99-C
DIROTON 20 mg tablety: 58/866/99-C

9. DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 3.
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
7. 11.