Diphereline s.r. Užívání po expiraci, upozornění a varování

Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů
naznačují, že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů.
Zvláštní pozornosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický
abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu,
např. antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).

Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná
náhlou bolestí hlavy, zvracením poruchou zraku a oftalmoplegií.

U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i
závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni
odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během terapie pozorně sledováni.

Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového
testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech
k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze
léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu
sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků.

Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty
(vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být
zvládnuto symptomaticky.

Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, měla by se zahájit standardní léčba
těchto komplikací a v extrémních případech by se měla zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická
kastrace). Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami
obratlů, s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.

Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost
léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického
antigenu.

Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je
spojena se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku
fraktury kostí.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 3 mg by měl lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny
(například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během
léčebné androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a
zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo
kardiovaskulárních nemocí mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně
monitorováni během léčebné androgenní deprivace.

Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně –
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.

Ženy

Předtím, než se předepíše Diphereline S.R. 3 mg, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.

Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za
měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se
zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.

Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými
faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky,
které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza
osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je
pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být
zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit
další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.

Uterinní fibromyomy a endometrióza

Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat
dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální
hustoty kostí.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a
progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod
4.2).

Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po
prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod
50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.

Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 2 měsíce po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 1 měsíce po poslední injekci.

Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menses, pacientka má být instruována, aby oznámila
svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.

Doporučuje se, aby se během léčby uterinních myomů pravidelně určovala velikost myomů po léčbě
GnRH analogem. Bylo hlášeno několik případů krvácení po terapii GnRH analogem u pacientek se
submukózními myomy. V typickém případě se objevilo krvácení 6-10 týdnů po zahájení léčby.

Ženská infertilita

Folikulární nábor, indukovaný užitím GnRH analogů a gonadotropinů se může u menšiny
predisponovaných pacientek značně zvýšit, zvláště v případech polycystického ovariálního syndromu.

Tak jako u jiných analog GnRH byl hlášen ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) spojený s užitím
triptorelinu v kombinaci s gonadotropiny.

Ovariální odpověď na kombinaci triptorelin-gonadotropin se může lišit při stejných dávkách
u jednotlivých pacientek a v určitých případech i v různých cyklech u jedné pacientky.
U pacientů s renálním nebo jaterním poškozením má triptorelin průměrný terminální poločas 7 – 8 hodin
ve srovnání se 3 -5 hodinami u zdravých subjektů. Navzdory tomuto prodlouženému vystavení se
neočekává, že by byl triptorelin přítomen v cirkulaci v době embryotransferu.
Pokud je reakce vaječníků nadměrná, doporučuje se přerušit stimulační cyklus přerušením podávání
gonadotropinu.

Rakovina prsu
K zajištění odpovídající suprese ovarií u premenopauzálních žen se léčba triptorelinem musí podávat
nejméně 6 až 8 týdnů před nasazením inhibitoru aromatázy a během léčby inhibitorem aromatázy se
měsíční injekce triptorelinu musí podávat podle plánu a bez přerušení.

Ženy, které byly v okamžiku diagnózy rakoviny prsu premenopauzální a které jsou po chemoterapii bez
menstruace, mohou nebo nemusí v ovariích nadále produkovat estrogen. Bez ohledu na stav menstruace
mí být premenopauzální stav potvrzen stanovením, zda jsou hladiny estradiolu a folikuly stimulujícího
hormonu (FSH) v rozsahu referenčních hodnot pro ženy před menopauzou, a to po chemoterapii a před
zahájením léčby triptorelinem, aby se zabránilo zbytečné léčbě triptorelinem v případě menopauzy
vyvolané chemoterapií. Pokud se u tohoto podsouboru žen zvažuje léčba inhibitorem aromatázy, po
zahájení léčby triptorelinem je důležité v souladu se současnými doporučeními klinické praxe potvrdit
adekvátní supresi ovarií (menopauzu vyvolanou analogem gonadotropinu) opakovaným vyhodnocením
FSH a estradiolu v oběhu. Suprese ovarií tudíž musí být potvrzena nízkými koncentracemi FSH a
estradiolu v krvi předtím, než se nasadí léčba inhibitorem aromatázy, přičemž měření je během
kombinované léčby triptorelinem a inhibitorem aromatázy nutno opakovat každé 3 měsíce. To proto, aby
se zamezilo inhibitorem aromatázy vyvolanému zvýšení hladiny estrogenu v oběhu v důsledku rebound
fenoménu, což by mohlo následně ovlivnit rakovinu prsu. Je nutno poznamenat, že hladiny FSH v oběhu
jsou sníženy v důsledku suprese ovarií vyvolané analogem gonadotropinu (indukovaná menopauza), na
rozdíl od přirozené menopauzy, kde jsou hladiny FSH zvýšeny.

Pokud se triptorelin, používá jako adjuvantní léčba v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem
aromatázy, je spojen s vysokým rizikem osteoporózy. Při užívání triptorelinu v kombinaci s inhibitorem
aromatázy byla osteoporóza hlášena častěji, než při užívání v kombinaci s tamoxifenem (39 % oproti
25 %).

Před zahájením léčby triptorelinem je nutno vyšetřit kostní minerální denzitu, zvláště u žen s vícečetnými
rizikovými faktory osteoporózy. Tyto pacientky je nutno pečlivě sledovat, a pokud je to vhodné, zahájit
u nich profylaxi nebo léčbu osteoporózy.

Léčba žen před menopauzou s endokrinně senzitivní rakovinou prsu v časném stadiu pomocí triptorelinu
v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy se musí řídit pečlivým individuálním
vyhodnocením rizik a přínosů.

Pacientky, které ukončily léčbu triptorelinem, musí rovněž do 1 měsíce po posledním podání triptorelinu
(1měsíční formulace) vysadit inhibitory aromatázy.

Riziko muskuloskeletálních poruch (včetně bolestí kloubů nebo svalů a kostí) při užívání triptorelinu
v kombinaci buď s inhibitorem aromatázy nebo s tamoxifenem je přibližně 89% u inhibitoru aromatázy a
přibližně 76% u tamoxifenu.

U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena hypertenze s četností velmi časté (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na kardiovaskulární rizikové faktory a krevní tlak.

U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena s četností časté hyperglykémie a diabetes (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na rizikové faktory diabetu pomocí pravidelného sledování krevní glukózy a pokud
je to vhodné, musí u nich být v souladu s národními doporučeními zahájena příslušná antidiabetická
léčba.

U přibližně 50 % pacientek léčených triptorelinem v kombinaci buď s tamoxifenem nebo exemestanem se
ve studiích TEXT a SOFT ve všech léčených skupinách objevily deprese, nicméně méně než 5 %
pacientek mělo deprese těžké (stupně 3 až 4). Pacientky musí být odpovídajícím způsobem informovány,
a pokud se příznaky objeví, adekvátně léčeny. Pacientky s prokázanými depresemi nebo s depresemi
v anamnéze musí být během léčby pečlivě sledovány.

Zvláštní pozornost při podávání s triptorelinem je rovněž nutno věnovat informacím o exemestanu a
tamoxifenu týkajícím se bezpečnosti.

Chemoterapie může vyvolat dočasnou amenoreu nebo trvalou ztrátu ovariálních funkcí v důsledku
cytotoxického poškození gonadální tkáně. Udržení premenopauzálního stavu po dokončení chemoterapie
se musí potvrdit, jak je uvedeno v klinických doporučeních, a to tak, že koncentrace estradiolu a FSH v
krvi jsou v referenčních rozmezích pro premenopauzální ženy.

Pediatrická populace
Pubertas praecox centralis
U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.

Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení
prospěchu a rizika.

Předem má být vyloučena předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
gonadotropin-independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových
buněk).

U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou
k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.

Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.

Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začnou pravidelné menses
v průměru 1 rok po ukončení léčby.

Během léčby centrální předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po
ukončení léčby je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se
nezdá být léčbou ovlivněn.

Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že
nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení
rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.

Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví
idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.